Исследование эпакадостата, ингибитора IDO1, в комбинации с пембролизумабом у пациентов с метастатической и/или местно-распространенной саркомой

Критерии включения:

• Возраст мужчины или женщины ≥ 18 лет на момент информированного согласия
• Быть готовым и способным предоставить письменное информированное согласие/согласие на исследование
• Быть готовым соблюдать протокол лечения
• Субъекты должны иметь гистологически подтвержденную метастатическую и/или местнораспространенную саркому.
• Адекватное состояние производительности: ECOG 0 или 1/KPS 100-70%
• Субъекты должны пройти по крайней мере одну предшествующую линию системной терапии (например, химиотерапия, иммунотерапия, таргетная или биологическая терапия) для их саркомы. Исключение из этого критерия будет сделано для пациентов с гистологическими подтипами саркомы, для которых не известна стандартная системная терапия (например, хондросаркома). Любой пациент, который отказывается от стандартной химиотерапии для лечения своего заболевания, также считается подходящим. Предыдущая адъювантная терапия не будет учитываться, если она была завершена более 6 месяцев назад.
• Наличие поддающегося измерению заболевания в соответствии с RECIST v1.1. Целевые очаги не должны выбираться из ранее облученного поля, если до включения в исследование не было подтверждено рентгенологически и/или патологически подтверждено прогрессирование опухоли в этом поражении.
• Все субъекты должны согласиться на биопсию опухоли перед лечением. Субъекты, у которых биопсия технически невозможна или для которых это может привести к неприемлемому риску, по мнению исследователя, могут быть освобождены от требования биопсии после обсуждения с главным исследователем.
• Адекватная функция органа определяется в течение 21 дня после начала лечения.

• Гематологический

  • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥1000/мкл
  • Тромбоциты ≥75 000/мкл
  • Гемоглобин ≥8 г/дл или ≥5,0 ммоль/л

• почечная

  °Креатинин сыворотки ИЛИ Измеренный или рассчитанный клиренс креатинина (СКФ также может использоваться вместо креатинина или CrCl) ≤1,5 ​​X верхний предел нормы (ВГН) ИЛИ

  ≥60 мл/мин для субъектов с уровнями креатинина > 1,5 X ВГН учреждения. Клиренс креатинина следует рассчитывать в соответствии со стандартом учреждения.

• печеночный

  • Общий билирубин в сыворотке ≤ 1,5 X ВГН ИЛИ Прямой билирубин ≤ ВГН для субъектов с уровнем общего билирубина > 1,5 ВГН
  • АСТ (SGOT) и АЛТ (SGPT) ≤ 2,5 X ULN ИЛИ ≤ 5 X ULN для субъектов с метастазами в печень
  • Альбумин ≥ 2,5 мг/дл

• Коагуляция

  • Международное нормализованное отношение 52 или протромбиновое время ≤1,5 ​​X ВГН, если только субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или АЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянтов
  • Активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) ≤1,5 ​​X ВГН, если субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или АЧТВ находится в терапевтическом диапазоне предполагаемого использования антикоагулянтов
• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность при скрининге и не позднее чем за 72 часа до 1-го дня исследуемого лечения.
• Субъекты мужского и женского пола детородного возраста должны быть готовы использовать адекватный метод контрацепции, как указано в Разделе 11.7, в течение всего периода исследования в течение 120 дней после приема последней дозы исследуемого препарата.

Примечание: Воздержание допустимо, если это обычный образ жизни и предпочтительные средства контрацепции для субъекта.

Критерий исключения:

• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая текущую активную инфекцию, требующую системной терапии, или симптоматическую застойную сердечную недостаточность в течение 6 месяцев.
• Известны активные метастазы в центральную нервную систему (ЦНС) и/или карциноматозный менингит. Субъекты с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они стабильны (без признаков прогрессирования с помощью визуализации в течение как минимум четырех недель до первой дозы пробного лечения и любые неврологические симптомы вернулись к исходному уровню), не имеют признаков нового или увеличенного головного мозга. метастазы и не используют стероиды по крайней мере за 7 дней до пробного лечения. Это исключение не включает карциноматозный менингит, который исключается независимо от клинической стабильности.

• Доказательства клинически значимой иммуносупрессии, такие как:

  • Первичное иммунодефицитное состояние, такое как тяжелый комбинированный иммунодефицит
  • Сопутствующая оппортунистическая инфекция
  • Получение системной иммуносупрессивной терапии (> 2 недель), включая пероральные дозы стероидов > 10 мг/день преднизолона или его эквивалента в течение 7 дней до включения в исследование. Тем не менее, в условиях неиммуноопосредованных показаний к использованию стероидов, хроническое/активное использование низких доз стероидов может быть разрешено по усмотрению главного исследователя. Доза стероида, разрешенная в этих условиях, также определяется главным исследователем. (Разрешается использование ингаляционных или местных стероидов.)
• История или признаки симптоматического аутоиммунного заболевания (например, пневмонит, гломерулонефрит, васкулит или другое) или история активного аутоиммунного заболевания, требующего системного лечения (например, использование кортикостероидов, иммунодепрессантов или биологических агентов, используемых для лечения аутоиммунных заболеваний) в течение последних 2 лет до регистрации. Заместительная терапия (например, тироксин при гипотиреозе, инсулин при диабете или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности) не считается формой системного лечения аутоиммунных заболеваний.
• Известный анамнез заболевания вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) (антитела к ВИЧ 1/2)
• Имеет известный активный гепатит В (например, обнаружен вирус гепатита В с помощью ПЦР) или гепатит С (например, обнаружена РНК ВГС [качественный]).
• Пациенты, получившие живую вакцину в течение 30 дней от даты начала запланированной исследуемой терапии. Примеры живых вакцин включают, но не ограничиваются ими, следующие вакцины: против кори, эпидемического паротита, краснухи, ветряной оспы, желтой лихорадки, бешенства, бациллы Кальметта-Герена (БЦЖ) и брюшного тифа. Примечание. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой инактивированные вакцины против гриппа и разрешены; однако интраназальные противогриппозные вакцины (например, Flu-Mist®) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются к применению.
• Имеет известную историю активного туберкулеза (Bacillus Tuberculosis)
• В настоящее время участвует и получает исследуемую терапию или участвовал в исследовании исследуемого агента и получал исследуемую терапию или использовал исследуемое устройство в течение 2 недель после первой дозы лечения.

• Прошел предшествующую химиотерапию, иммунотерапию, биологическую терапию, таргетную низкомолекулярную терапию или лучевую терапию в течение 3 недель до исследования День 1 или не восстановился (т.е. ≤ степени 1 или на исходном уровне) от побочных эффектов, вызванных ранее введенным агентом .

  • Примечание. Субъекты с нейропатией ≤ 2 степени, алопецией или гипотиреозом являются исключением из этого критерия и могут претендовать на участие в исследовании.
  • Примечание: если субъект перенес серьезную операцию, он должен адекватно оправиться от токсичности и/или осложнений после вмешательства до начала терапевтических мероприятий из-за ранее введенного агента.
• Наличие желудочно-кишечных заболеваний, которые могут повлиять на всасывание лекарств.
• Известная аллергия или реакция на любой компонент исследуемого лекарственного препарата.
• Женщины, которые беременны или кормят грудью
• Субъекты, ожидающие зачатия или отцовства детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с посещения перед скринингом или скринингом и заканчивая 120 днями после последней дозы исследуемого(ых) лечения(й).
• Неспособность соблюдать процедуры, требуемые протоколом
• Субъекты, получающие ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО) или препараты, обладающие значительной активностью ИМАО (меперидин, линезолид, метиленовый синий) в течение 21 дня до скрининга.
• Любая история серотонинового синдрома (СС) после приема серотонинергических препаратов.
• Анамнез или наличие отклонений на электрокардиограмме (ЭКГ), которые, по мнению исследователя, имеют клиническое значение. Скрининг интервала QTc 480 миллисекунд исключается. В случае, если одиночный QTc составляет ≥ 480 миллисекунд, субъект может быть зачислен, если средний QTc для 3 ЭКГ составляет <480 миллисекунд. Для субъектов с задержкой внутрижелудочкового проведения (интервал QRS > 120 миллисекунд) интервал JTc может использоваться вместо QTc с одобрения главного исследователя. JTc должен быть < 340 миллисекунд, если JTc используется вместо QTc. Субъекты с блокадой левой ножки пучка Гиса исключены.

Примечание. Удлинение интервала QTc из-за кардиостимулятора может быть зачислено, если JTc в норме.

• Использование любого ингибитора UGT1A9 от скрининга до периода наблюдения, включая следующие: диклофенак, имипрамин, кетоконазол, мефенамовую кислоту и пробенецид.
• История предшествующей терапии ингибитором IDO1 в сочетании с агентом анти-PD-1/анти-PD-L1/любым другим препаратом, специально нацеленным на пути контрольных точек. Пациенты, ранее получавшие монотерапию анти-PD-1/анти-PD-L1 или монотерапия ингибитором IDO1, будут иметь право на участие в этом исследовании.
• Наличие любого другого одновременно активного злокачественного новообразования