Uno studio su Epacadostat, un inibitore di IDO1, in combinazione con pembrolizumab in pazienti con sarcoma metastatico e/o localmente avanzato

Criterio di inclusione:

• Età maschile o femminile ≥ 18 anni al momento del consenso informato
• Essere disposti e in grado di fornire il consenso/assenso informato scritto per lo studio
• Sii disposto a rispettare il protocollo di trattamento
• I soggetti devono avere un sarcoma metastatico e/o localmente avanzato confermato istologicamente
• Performance status adeguato: ECOG 0 o 1/KPS 100-70%
• I soggetti devono avere almeno una precedente linea di terapia sistemica (ad es. chemioterapia, immunoterapia, terapia mirata o biologica) per il loro sarcoma. Verrà fatta un'eccezione a questo criterio per i pazienti con sottotipi istologici di sarcoma per i quali non esiste una terapia sistemica standard nota (ad esempio, condrosarcoma). Anche i pazienti che rifiutano la chemioterapia standard per il trattamento della loro malattia sono considerati idonei. La precedente terapia adiuvante non verrà conteggiata a condizione che sia stata completata più di 6 mesi prima.
• Presenza di malattia misurabile secondo RECIST v1.1. Le lesioni bersaglio non devono essere scelte da un campo precedentemente irradiato a meno che non vi sia stata una progressione tumorale documentata radiograficamente e/o patologicamente in quella lesione prima dell'arruolamento.
• Tutti i soggetti devono accettare la biopsia tumorale pre-trattamento. I soggetti nei quali la biopsia non è tecnicamente fattibile o nei quali, secondo il parere dello sperimentatore, comporterebbe un rischio inaccettabile, possono essere esentati dall'obbligo di biopsia previa discussione con lo sperimentatore principale.
• Adeguata funzionalità degli organi determinata entro 21 giorni dall'inizio del trattamento

• Ematologico

  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1.000 /mcL
  • Piastrine ≥75.000/mcL
  • Emoglobina ≥8 g/dL o ≥5,0 mmol/L

• Renale

  °Creatinina sierica OPPURE Misurata o calcolataa clearance della creatinina (GFR può essere utilizzato anche al posto della creatinina o CrCl) ≤1,5 ​​X limite superiore della norma (ULN) OPPURE

  ≥60 ml/min per soggetti con livelli di creatinina > 1,5 volte l'ULN istituzionale aLa clearance della creatinina deve essere calcolata secondo lo standard istituzionale.

• Epatico

  • Bilirubina totale sierica ≤ 1,5 X ULN O Bilirubina diretta ≤ ULN per soggetti con livelli di bilirubina totale > 1,5 ULN
  • AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤ 2,5 X ULN O ≤ 5 X ULN per soggetti con metastasi epatiche
  • Albumina ≥ 2,5 mg/dL

• Coagulazione

  • Rapporto normalizzato internazionale 52 o tempo di protrombina ≤1,5 ​​X ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante fintanto che PT o PTT rientrano nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti
  • Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤1,5 ​​X ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché PT o PTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti
• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo allo screening e ≤ 72 ore prima del giorno 1 del trattamento in studio.
• I soggetti di sesso maschile e femminile in età fertile devono essere disposti a utilizzare un metodo contraccettivo adeguato come indicato nella Sezione 11.7, per il corso dello studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio.

Nota: l'astinenza è accettabile se questo è lo stile di vita abituale e la contraccezione preferita per il soggetto.

Criteri di esclusione:

• Malattia intercorrente incontrollata inclusa infezione attiva in corso che richiede una terapia sistemica o insufficienza cardiaca congestizia sintomatica entro 6 mesi
• Ha conosciuto metastasi attive del sistema nervoso centrale (SNC) e/o meningite carcinomatosa. I soggetti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano stabili (senza evidenza di progressione mediante imaging per almeno quattro settimane prima della prima dose del trattamento di prova e qualsiasi sintomo neurologico sia tornato al basale), non abbiano evidenza di nuova o ingrossamento del cervello metastasi e non usano steroidi per almeno 7 giorni prima del trattamento di prova. Questa eccezione non include la meningite carcinomatosa che è esclusa indipendentemente dalla stabilità clinica.

• Evidenza di immunosoppressione clinicamente significativa come la seguente:

  • Stato di immunodeficienza primaria come malattia da immunodeficienza combinata grave
  • Infezione opportunistica concomitante
  • Ricezione di terapia immunosoppressiva sistemica (> 2 settimane) comprese dosi orali di steroidi> 10 mg / die di prednisone o equivalente entro 7 giorni prima dell'arruolamento. Tuttavia, nel contesto di indicazioni non immuno-mediate per l'uso di steroidi, l'uso cronico/attivo di steroidi a basse dosi può essere consentito a discrezione del ricercatore principale. Anche la dose di steroidi consentita in questo contesto è a discrezione del ricercatore principale. (È consentito l'uso di steroidi per via inalatoria o topica.)
• Anamnesi o evidenza di malattia autoimmune sintomatica (ad es. polmonite, glomerulonefrite, vasculite o altro) o anamnesi di malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico (ad es. uso di corticosteroidi, farmaci immunosoppressori o agenti biologici utilizzati per il trattamento di malattie autoimmuni) negli ultimi 2 anni prima dell'iscrizione. La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina per l'ipotiroidismo, insulina per il diabete o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per l'insufficienza surrenalica o ipofisaria) non è considerata una forma di trattamento sistemico per la malattia autoimmune.
• Storia nota di malattia da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpi HIV 1/2).
• Ha un'epatite B attiva nota (ad esempio, viene rilevato il virus dell'epatite B PCR) o l'epatite C (ad esempio, viene rilevato l'RNA dell'HCV [qualitativo]).
• Pazienti che hanno ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni dalla data di inizio della terapia in studio pianificata. Esempi di vaccini vivi includono, ma non sono limitati a, i seguenti: morbillo, parotite, rosolia, varicella, febbre gialla, rabbia, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) e vaccino contro il tifo. Nota: i vaccini influenzali stagionali per iniezione sono generalmente vaccini influenzali inattivati ​​e sono consentiti; tuttavia i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. Flu-Mist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.
• Ha una storia nota di tubercolosi attiva (Bacillus Tuberculosis)
• Sta attualmente partecipando e ricevendo la terapia in studio o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale e ha ricevuto la terapia in studio o ha utilizzato un dispositivo sperimentale entro 2 settimane dalla prima dose di trattamento.

• Ha avuto una precedente chemioterapia, immunoterapia, terapia biologica, terapia mirata a piccole molecole o radioterapia entro 3 settimane prima del giorno 1 dello studio o che non si è ripreso (cioè, ≤ Grado 1 o al basale) da eventi avversi dovuti all'agente somministrato in precedenza .

  • Nota: i soggetti con neuropatia, alopecia o ipotiroidismo di grado ≤ 2 sono un'eccezione a questo criterio e possono qualificarsi per lo studio.
  • Nota: se il soggetto ha subito un intervento chirurgico maggiore, deve essersi ripreso adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicazioni derivanti dall'intervento prima dell'inizio degli eventi terapeutici dovuti a un agente somministrato in precedenza.
• Presenza di una condizione gastrointestinale che può influenzare l'assorbimento del farmaco
• - Allergia o reazione nota a qualsiasi componente di entrambe le formulazioni del farmaco in studio
• Donne in gravidanza o che allattano
• - Soggetti che prevedono di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di pre-screening o screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del/i trattamento/i dello studio.
• Incapacità di rispettare le procedure richieste dal protocollo
• Soggetti che ricevono inibitori delle monoaminossidasi (MAOI) o farmaci che hanno una significativa attività MAOI (meperidina, linezolid, blu di metilene) nei 21 giorni precedenti lo screening.
• Qualsiasi storia di sindrome serotoninergica (SS) dopo aver ricevuto farmaci serotoninergici.
• Anamnesi o presenza di un elettrocardiogramma (ECG) anormale che, secondo l'opinione dello sperimentatore, è clinicamente significativo. L'intervallo QTc di screening di 480 millisecondi è escluso. Nel caso in cui un singolo QTc sia ≥ 480 millisecondi, il soggetto può iscriversi se il QTc medio per i 3 ECG è < 480 millisecondi. Per i soggetti con un ritardo di conduzione intraventricolare (intervallo QRS > 120 millisecondi), l'intervallo JTc può essere utilizzato al posto del QTc con l'approvazione del ricercatore principale. Il JTc deve essere < 340 millisecondi se JTc viene utilizzato al posto del QTc. Sono esclusi i soggetti con blocco di branca sinistra.

Nota: il prolungamento dell'intervallo QTc dovuto al pacemaker può registrarsi se il JTc è normale.

• Uso di qualsiasi inibitore UGT1A9 dallo screening fino al periodo di follow-up, inclusi i seguenti: diclofenac, imipramina, ketoconazolo, acido mefenamico e probenecid.
• Storia di precedente terapia con un inibitore IDO1 in combinazione con un agente anti-PD-1/anti-PD-L1/qualsiasi altro farmaco mirato specificamente alle vie del checkpoint. I pazienti che hanno ricevuto una precedente terapia con terapia anti-PD-1/anti-PD-L1 in singolo agente o inibitore IDO1 in singolo agente saranno eleggibili per questo studio.
• Presenza di qualsiasi altro tumore maligno attivo concomitante