En undersøgelse af Epacadostat, en IDO1-hæmmer, i kombination med Pembrolizumab hos patienter med metastatisk og/eller lokalt avanceret sarkom

Inklusionskriterier:

• Mand eller kvinde alder ≥ 18 år på tidspunktet for informeret samtykke
• Være villig og i stand til at give skriftligt informeret samtykke/samtykke til forsøget
• Vær villig til at overholde behandlingsprotokol
• Forsøgspersoner skal have et histologisk bekræftet metastatisk og/eller lokalt fremskreden sarkom
• Tilstrækkelig ydeevnestatus: ECOG 0 eller 1/KPS 100-70 %
• Forsøgspersoner skal have mindst én tidligere linje af systemisk terapi (f. kemoterapi, immunterapi, målrettet eller biologisk terapi) for deres sarkom. En undtagelse fra dette kriterium vil blive gjort for patienter med sarkom histologiske subtyper, for hvilke der ikke er nogen kendt standard systemisk terapi (f.eks. chondrosarcoma). Enhver patient, der nægter standard kemoterapi til behandling af deres sygdom, anses også for at være berettiget. Forudgående adjuverende behandling tæller ikke, forudsat at den er afsluttet mere end 6 måneder tidligere.
• Tilstedeværelse af målbar sygdom pr. RECIST v1.1. Mållæsioner må ikke vælges fra et tidligere bestrålet felt, medmindre der har været radiografisk og/eller patologisk dokumenteret tumorprogression i den læsion før tilmelding.
• Alle forsøgspersoner skal acceptere en tumorbiopsi før behandling. Forsøgspersoner, hos hvem biopsi ikke er teknisk mulig, eller som ville medføre uacceptabel risiko, kan efter investigators opfattelse undtages fra biopsikravet efter drøftelse med hovedinvestigator.
• Tilstrækkelig organfunktion bestemmes inden for 21 dage efter behandlingsstart

• Hæmatologisk

  • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1.000 /mcL
  • Blodplader ≥75.000 / mcL
  • Hæmoglobin ≥8 g/dL eller ≥5,0 mmol/L

• Renal

  °Serumkreatinin ELLER Målt eller beregnet som kreatininclearance (GFR kan også bruges i stedet for kreatinin eller CrCl) ≤1,5 ​​X øvre normalgrænse (ULN) ELLER

  ≥60 ml/min for forsøgsperson med kreatininniveauer > 1,5 X institutionel ULN aKreatininclearance skal beregnes pr. institutionel standard.

• Hepatisk

  • Total bilirubin i serum ≤ 1,5 X ULN ELLER Direkte bilirubin ≤ ULN for forsøgspersoner med totale bilirubinniveauer > 1,5 ULN
  • AST (SGOT) og ALT (SGPT) ≤ 2,5 X ULN ELLER ≤ 5 X ULN for forsøgspersoner med levermetastaser
  • Albumin ≥ 2,5 mg/dL

• Koagulering

  • International Normalized Ratio 52 eller Prothrombin Time ≤1,5 ​​X ULN, medmindre patienten får antikoagulantbehandling, så længe PT eller PTT er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia
  • Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤1,5 ​​X ULN, medmindre forsøgspersonen får antikoagulantbehandling, så længe PT eller PTT er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia
• Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest ved screening og ≤ 72 timer før dag 1 af undersøgelsesbehandlingen.
• Mandlige og kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal være villige til at bruge en passende præventionsmetode som beskrevet i afsnit 11.7 i løbet af undersøgelsen gennem 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin.

Bemærk: Afholdenhed er acceptabelt, hvis dette er den sædvanlige livsstil og foretrukne prævention for forsøgspersonen.

Ekskluderingskriterier:

• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder aktuel aktiv infektion, der kræver systemisk terapi eller symptomatisk kongestiv hjertesvigt inden for 6 måneder
• Har kendte aktive metastaser i centralnervesystemet (CNS) og/eller karcinomatøs meningitis. Forsøgspersoner med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er stabile (uden tegn på progression ved billeddiagnostik i mindst fire uger før den første dosis af forsøgsbehandling og eventuelle neurologiske symptomer er vendt tilbage til baseline), har ingen tegn på ny eller forstørret hjerne metastaser og ikke bruger steroider i mindst 7 dage før forsøgsbehandling. Denne undtagelse omfatter ikke karcinomatøs meningitis, som er udelukket uanset klinisk stabilitet.

• Bevis for klinisk signifikant immunsuppression såsom følgende:

  • Primær immundefekt tilstand såsom svær kombineret immundefekt sygdom
  • Samtidig opportunistisk infektion
  • Modtager systemisk immunsuppressiv behandling (> 2 uger) inklusive orale steroiddoser > 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende inden for 7 dage før optagelse. I forbindelse med ikke-immunmedierede indikationer for steroidbrug kan kronisk/aktiv lavdosis-steroidbrug dog tillades efter hovedforskerens skøn. Den tilladte dosis af steroider i denne indstilling er også efter hovedforskerens skøn. (Brug af inhalerede eller topiske steroider er tilladt.)
• Anamnese eller tegn på symptomatisk autoimmun sygdom (f.eks. pneumonitis, glomerulonefritis, vaskulitis eller andet) eller historie med aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling (dvs. brug af kortikosteroider, immunsuppressive lægemidler eller biologiske midler anvendt til behandling af autoimmune sygdomme) i de seneste 2 år før indskrivning. Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin mod hypothyroidisme, insulin mod diabetes eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi mod binyre- eller hypofyseinsufficiens) betragtes ikke som en form for systemisk behandling af autoimmun sygdom.
• Kendt historie med human immundefekt virus (HIV) (HIV 1/2 antistoffer) sygdom
• Har kendt aktiv Hepatitis B (f.eks. er Hepatitis B Virus PCR påvist) eller Hepatitis C (f.eks. er HCV RNA [kvalitativ] påvist).
• Patienter, der har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage efter startdatoen for den planlagte undersøgelsesbehandling. Eksempler på levende vacciner omfatter, men er ikke begrænset til, følgende: mæslinger, fåresyge, røde hunde, skoldkopper, gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) og tyfusvaccine. Bemærk: Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt inaktiverede influenzavacciner og er tilladte; dog er intranasale influenzavacciner (f.eks. Flu-Mist®) levende svækkede vacciner og er ikke tilladt.
• Har en kendt historie med aktiv TB (Bacillus Tuberculosis)
• Deltager i øjeblikket og modtager undersøgelsesterapi eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel og har modtaget undersøgelsesterapi eller brugt et forsøgsudstyr inden for 2 uger efter den første dosis af behandlingen.

• Har tidligere haft kemoterapi, immunterapi, biologisk terapi, målrettet terapi med små molekyler eller strålebehandling inden for 3 uger før undersøgelsesdag 1, eller som ikke er kommet sig (dvs. ≤ grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grund af tidligere administreret middel .

  • Bemærk: Forsøgspersoner med ≤ grad 2 neuropati, alopeci eller hypothyroidisme er en undtagelse fra dette kriterium og kan kvalificere sig til undersøgelsen.
  • Bemærk: Hvis forsøgspersonen modtog en større operation, skal de have restitueret sig tilstrækkeligt fra toksiciteten og/eller komplikationerne fra interventionen før påbegyndelse af terapihændelser på grund af et tidligere administreret middel.
• Tilstedeværelse af en gastrointestinal tilstand, der kan påvirke lægemiddelabsorptionen
• Kendt allergi eller reaktion på en hvilken som helst komponent i begge undersøgelseslægemiddelformuleringer
• Kvinder, der er gravide eller ammer
• Forsøgspersoner, der forventer at blive gravide eller få børn inden for den forventede varighed af forsøget, begyndende med præ-screeningen eller screeningsbesøget til 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandling(er).
• Manglende evne til at overholde protokolkrævede procedurer
• Forsøgspersoner, der får monoaminoxidasehæmmere (MAO-hæmmere) eller lægemidler, som har signifikant MAO-hæmmere (meperidin, linezolid, methylenblåt) inden for de 21 dage før screening.
• Enhver historie med serotonin syndrom (SS) efter at have modtaget serotonerge lægemidler.
• Anamnese eller tilstedeværelse af et unormalt elektrokardiogram (EKG), som efter investigatorens mening er klinisk meningsfuldt. Screening QTc-interval 480 millisekunder er udelukket. I tilfælde af at en enkelt QTc er ≥ 480 millisekunder, kan forsøgspersonen tilmelde sig, hvis den gennemsnitlige QTc for de 3 EKG'er er < 480 millisekunder. For forsøgspersoner med en intraventrikulær ledningsforsinkelse (QRS-interval > 120 millisekunder) kan JTc-intervallet bruges i stedet for QTc med godkendelse fra hovedinspektøren. JTc skal være < 340 millisekunder, hvis JTc bruges i stedet for QTc. Emner med venstre grenblok er udelukket.

Bemærk: QTc-forlængelse på grund af pacemaker kan registreres, hvis JTc er normal.

• Brug af enhver UGT1A9-hæmmer fra screening til opfølgningsperiode, herunder følgende: diclofenac, imipramin, ketoconazol, mefenaminsyre og probenecid.
• Anamnese med tidligere behandling med en IDO1-hæmmer i kombination med et anti-PD-1/anti-PD-L1-middel/ethvert andet lægemiddel, der specifikt er rettet mod checkpoint-veje. Patienter, der tidligere har modtaget behandling med enkeltstof-anti-PD-1/anti-PD-L1-terapi eller enkeltstof-IDO1-hæmmer, vil være kvalificerede til denne undersøgelse.
• Tilstedeværelse af enhver anden samtidig aktiv malignitet