Um estudo do epacadostat, um inibidor de IDO1, em combinação com pembrolizumabe em pacientes com sarcoma metastático e/ou localmente avançado

Critério de inclusão:

• Idade masculina ou feminina ≥ 18 anos no momento do consentimento informado
• Estar disposto e ser capaz de fornecer consentimento/consentimento informado por escrito para o estudo
• Esteja disposto a cumprir o protocolo de tratamento
• Os indivíduos devem ter um sarcoma metastático e/ou localmente avançado confirmado histologicamente
• Status de desempenho adequado: ECOG 0 ou 1/KPS 100-70%
• Os indivíduos devem ter pelo menos uma linha anterior de terapia sistêmica (por exemplo, quimioterapia, imunoterapia, terapia direcionada ou biológica) para o seu sarcoma. Uma exceção a este critério será feita para pacientes com subtipos histológicos de sarcoma para os quais não há terapia sistêmica padrão conhecida (por exemplo, condrossarcoma). Qualquer paciente que recuse a quimioterapia padrão para o tratamento de sua doença também é considerado elegível. A terapia adjuvante anterior não contará desde que tenha sido concluída há mais de 6 meses.
• Presença de doença mensurável de acordo com RECIST v1.1. As lesões-alvo não devem ser escolhidas de um campo previamente irradiado, a menos que tenha havido progressão tumoral radiograficamente e/ou patologicamente documentada nessa lesão antes da inscrição.
• Todos os indivíduos devem concordar com a biópsia do tumor pré-tratamento. Indivíduos nos quais a biópsia não é tecnicamente viável ou nos quais resultaria em risco inaceitável, na opinião do investigador, podem ser isentos da exigência de biópsia mediante discussão com o investigador principal.
• Função adequada do órgão determinada dentro de 21 dias após o início do tratamento

• hematológico

  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1.000 /mcL
  • Plaquetas ≥75.000 / mcL
  • Hemoglobina ≥8 g/dL ou ≥5,0 mmol/L

• Renal

  ° Creatinina sérica OU Depuração de creatinina medida ou calculada (TFG também pode ser usada no lugar de creatinina ou CrCl) ≤1,5 ​​X limite superior do normal (ULN) OU

  ≥60 mL/min para indivíduos com níveis de creatinina > 1,5 X LSN institucional aA depuração de creatinina deve ser calculada de acordo com o padrão institucional.

• hepático

  • Bilirrubina total sérica ≤ 1,5 X LSN OU bilirrubina direta ≤ LSN para indivíduos com níveis de bilirrubina total > 1,5 LSN
  • AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤ 2,5 X LSN OU ≤ 5 X LSN para indivíduos com metástases hepáticas
  • Albumina ≥ 2,5 mg/dL

• Coagulação

  • Razão Normalizada Internacional 52 ou Tempo de Protrombina ≤1,5 ​​X LSN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes
  • Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada (aPTT) ≤1,5 ​​X LSN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes
• As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo na triagem e ≤ 72 horas antes do dia 1 do tratamento do estudo.
• Indivíduos do sexo masculino e feminino com potencial para engravidar devem estar dispostos a usar um método contraceptivo adequado, conforme descrito na Seção 11.7, durante o estudo até 120 dias após a última dose da medicação do estudo.

Nota: A abstinência é aceitável se este for o estilo de vida usual e a contracepção preferida do paciente.

Critério de exclusão:

• Doença intercorrente não controlada, incluindo infecção ativa atual que requer terapia sistêmica ou insuficiência cardíaca congestiva sintomática dentro de 6 meses
• Tem metástases ativas conhecidas no sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa. Indivíduos com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar desde que estejam estáveis ​​(sem evidência de progressão por imagem por pelo menos quatro semanas antes da primeira dose do tratamento experimental e quaisquer sintomas neurológicos tenham retornado à linha de base), não tenham evidência de crescimento cerebral novo ou metástases e não estão usando esteróides por pelo menos 7 dias antes do tratamento experimental. Esta exceção não inclui meningite carcinomatosa que é excluída independentemente da estabilidade clínica.

• Evidência de imunossupressão clinicamente significativa, como as seguintes:

  • Estado de imunodeficiência primária, como Doença de Imunodeficiência Combinada Grave
  • Infecção oportunista concomitante
  • Receber terapia imunossupressora sistêmica (> 2 semanas), incluindo doses orais de esteroides > 10 mg/dia de prednisona ou equivalente dentro de 7 dias antes da inscrição. No entanto, no contexto de indicações não imunomediadas para uso de esteroides, o uso crônico/ativo de esteroides em baixa dose pode ser permitido a critério do investigador principal. A dose de esteroide permitida neste cenário também fica a critério do investigador principal. (É permitido o uso de esteroides inalatórios ou tópicos.)
• História ou evidência de doença autoimune sintomática (p. nos últimos 2 anos antes da inscrição. A terapia de reposição (p.
• História conhecida de doença pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) (anticorpos HIV 1/2)
• Tem hepatite B ativa conhecida (por exemplo, PCR do vírus da hepatite B é detectado) ou hepatite C (por exemplo, HCV RNA [qualitativo] é detectado).
• Pacientes que receberam uma vacina viva dentro de 30 dias a partir da data de início da terapia de estudo planejada. Exemplos de vacinas vivas incluem, entre outras, as seguintes: sarampo, caxumba, rubéola, catapora, febre amarela, raiva, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) e vacina contra febre tifóide. Nota: As vacinas contra a gripe sazonal para injeção são geralmente vacinas contra a gripe inativadas e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, Flu-Mist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.
• Tem um histórico conhecido de tuberculose ativa (Bacillus Tuberculosis)
• Está atualmente participando e recebendo a terapia do estudo ou participou de um estudo de um agente experimental e recebeu a terapia do estudo ou usou um dispositivo experimental dentro de 2 semanas após a primeira dose do tratamento.

• Teve uma quimioterapia anterior, imunoterapia, terapia biológica, terapia de moléculas pequenas direcionadas ou terapia de radiação dentro de 3 semanas antes do dia 1 do estudo ou que não se recuperou (ou seja, ≤ Grau 1 ou na linha de base) de eventos adversos devido ao agente administrado anteriormente .

  • Nota: Indivíduos com neuropatia de grau ≤ 2, alopecia ou hipotireoidismo são uma exceção a este critério e podem se qualificar para o estudo.
  • Nota: Se o sujeito recebeu uma cirurgia de grande porte, ele deve ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes de iniciar os eventos de terapia devido a um agente administrado anteriormente.
• Presença de uma condição gastrointestinal que possa afetar a absorção do medicamento
• Alergia ou reação conhecida a qualquer componente da formulação do medicamento do estudo
• Mulheres que estão grávidas ou amamentando
• Indivíduos que esperam conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a pré-triagem ou visita de triagem até 120 dias após a última dose do(s) tratamento(s) do estudo.
• Incapacidade de cumprir os procedimentos exigidos pelo protocolo
• Indivíduos recebendo Inibidores da Monoamina Oxidase (MAOIs) ou drogas que tenham atividade MAOI significativa (meperidina, linezolida, azul de metileno) nos 21 dias anteriores à triagem.
• Qualquer história de Síndrome da Serotonina (SS) após receber drogas serotoninérgicas.
• História ou presença de um eletrocardiograma (ECG) anormal que, na opinião do investigador, é clinicamente significativo. O intervalo QTc de triagem de 480 milissegundos é excluído. No caso de um único QTc ser ≥ 480 milissegundos, o indivíduo pode se inscrever se o QTc médio para os 3 ECGs for < 480 milissegundos. Para indivíduos com atraso na condução intraventricular (intervalo QRS > 120 milissegundos), o intervalo JTc pode ser usado no lugar do QTc com a aprovação do investigador principal. O JTc deve ser < 340 milissegundos se o JTc for usado no lugar do QTc. Indivíduos com bloqueio de ramo esquerdo são excluídos.

Observação: o prolongamento do QTc devido ao marcapasso pode ocorrer se o JTc estiver normal.

• Uso de qualquer inibidor de UGT1A9 desde a triagem até o período de acompanhamento, incluindo os seguintes: diclofenaco, imipramina, cetoconazol, ácido mefenâmico e probenecida.
• História de terapia anterior com um inibidor de IDO1 em combinação com um agente anti-PD-1/anti-PD-L1/qualquer outro medicamento direcionado especificamente para vias de checkpoint. Os pacientes que receberam terapia anterior com terapia anti-PD-1/anti-PD-L1 de agente único ou inibidor de IDO1 de agente único serão elegíveis para este estudo.
• Presença de qualquer outra malignidade ativa concomitante