Eine Studie zu Epacadostat, einem IDO1-Inhibitor, in Kombination mit Pembrolizumab bei Patienten mit metastasiertem und/oder lokal fortgeschrittenem Sarkom

Einschlusskriterien:

• Männliches oder weibliches Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Einverständniserklärung
• Bereit und in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung/Zustimmung für die Studie abzugeben
• Seien Sie bereit, das Behandlungsprotokoll einzuhalten
• Die Probanden müssen ein histologisch bestätigtes metastasiertes und/oder lokal fortgeschrittenes Sarkom haben
• Angemessener Leistungsstatus: ECOG 0 oder 1/KPS 100-70 %
• Die Probanden müssen mindestens eine vorherige Linie der systemischen Therapie haben (z. Chemotherapie, Immuntherapie, gezielte oder biologische Therapie) für ihr Sarkom. Eine Ausnahme von diesem Kriterium wird für Patienten mit histologischen Sarkom-Subtypen gemacht, für die keine systemische Standardtherapie bekannt ist (z. B. Chondrosarkom). Jeder Patient, der eine Standard-Chemotherapie zur Behandlung seiner Krankheit ablehnt, gilt ebenfalls als förderfähig. Eine frühere adjuvante Therapie wird nicht angerechnet, sofern sie länger als 6 Monate zurückliegt.
• Vorhandensein einer messbaren Erkrankung gemäß RECIST v1.1. Zielläsionen dürfen nicht aus einem zuvor bestrahlten Feld ausgewählt werden, es sei denn, es wurde vor der Aufnahme eine röntgenologische und/oder pathologisch dokumentierte Tumorprogression in dieser Läsion festgestellt.
• Alle Probanden müssen einer Tumorbiopsie vor der Behandlung zustimmen. Patienten, bei denen eine Biopsie technisch nicht durchführbar ist oder bei denen nach Ansicht des Prüfarztes ein nicht akzeptables Risiko entstehen würde, können nach Rücksprache mit dem Hauptprüfarzt von der Biopsiepflicht ausgenommen werden.
• Angemessene Organfunktion innerhalb von 21 Tagen nach Behandlungsbeginn bestimmt

• Hämatologisch

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.000 /μl
  • Blutplättchen ≥75.000 / μl
  • Hämoglobin ≥8 g/dl oder ≥5,0 mmol/l

• Nieren

  °Serumkreatinin ODER Gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance (GFR kann auch anstelle von Kreatinin oder CrCl verwendet werden) ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwertes (ULN) ODER

  ≥ 60 ml/min bei Probanden mit Kreatininspiegeln > 1,5 x ULN der Institution Die aKreatinin-Clearance sollte gemäß Institutionsstandard berechnet werden.

• Leber

  • Gesamtbilirubin im Serum ≤ 1,5 x ULN ODER direktes Bilirubin ≤ ULN für Patienten mit Gesamtbilirubinspiegeln > 1,5 ULN
  • AST (SGOT) und ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN ODER ≤ 5 x ULN für Patienten mit Lebermetastasen
  • Albumin ≥ 2,5 mg/dl

• Gerinnung

  • International Normalized Ratio 52 oder Prothrombinzeit ≤ 1,5 X ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegt
  • Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 x ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegt
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen beim Screening und ≤ 72 Stunden vor Tag 1 der Studienbehandlung einen negativen Serum-Schwangerschaftstest aufweisen.
• Männliche und weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen bereit sein, für den Verlauf der Studie bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden, wie in Abschnitt 11.7 beschrieben.

Hinweis: Abstinenz ist akzeptabel, wenn dies der übliche Lebensstil und die bevorzugte Verhütung für das Subjekt ist.

Ausschlusskriterien:

• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich aktuell aktiver Infektion, die eine systemische Therapie erfordert, oder symptomatische kongestive Herzinsuffizienz innerhalb von 6 Monaten
• Hat bekannte aktive Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS) und/oder karzinomatöse Meningitis. Patienten mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, vorausgesetzt, sie sind stabil (ohne Nachweis einer Progression durch Bildgebung für mindestens vier Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung und alle neurologischen Symptome sind auf den Ausgangswert zurückgekehrt), haben keine Anzeichen für ein neues oder sich vergrößerndes Gehirn Metastasen und verwenden seit mindestens 7 Tagen vor der Studienbehandlung keine Steroide. Diese Ausnahme umfasst nicht die karzinomatöse Meningitis, die unabhängig von der klinischen Stabilität ausgeschlossen wird.

• Hinweise auf eine klinisch signifikante Immunsuppression wie die folgenden:

  • Primärer Immunschwächezustand wie schwere kombinierte Immunschwächekrankheit
  • Gleichzeitige opportunistische Infektion
  • Erhalten einer systemischen immunsuppressiven Therapie (> 2 Wochen) einschließlich oraler Steroiddosen > 10 mg / Tag Prednison oder Äquivalent innerhalb von 7 Tagen vor der Einschreibung. Bei nicht immunvermittelten Indikationen für die Verwendung von Steroiden kann jedoch nach Ermessen des Hauptprüfarztes eine chronische/aktive niedrig dosierte Steroidverwendung zugelassen werden. Die in dieser Einstellung zulässige Steroiddosis liegt ebenfalls im Ermessen des Hauptforschers. (Die Verwendung von inhalativen oder topischen Steroiden ist erlaubt.)
• Vorgeschichte oder Anzeichen einer symptomatischen Autoimmunerkrankung (z. B. Pneumonitis, Glomerulonephritis, Vaskulitis oder andere) oder Vorgeschichte einer aktiven Autoimmunerkrankung, die eine systemische Behandlung erfordert hat (d. h. Verwendung von Kortikosteroiden, immunsuppressiven Arzneimitteln oder biologischen Wirkstoffen zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen) in den letzten 2 Jahren vor der Einschreibung. Eine Ersatztherapie (z. B. Thyroxin bei Hypothyreose, Insulin bei Diabetes oder eine physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz) wird nicht als Form der systemischen Behandlung von Autoimmunerkrankungen betrachtet.
• Bekannte Krankheitsgeschichte des humanen Immundefizienzvirus (HIV) (HIV 1/2-Antikörper).
• Hat eine bekannte aktive Hepatitis B (z. B. Hepatitis-B-Virus-PCR wird nachgewiesen) oder Hepatitis C (z. B. wird HCV-RNA [qualitativ] nachgewiesen).
• Patienten, die innerhalb von 30 Tagen vor Beginn der geplanten Studientherapie einen Lebendimpfstoff erhalten haben. Beispiele für Lebendimpfstoffe sind unter anderem: Masern-, Mumps-, Röteln-, Windpocken-, Gelbfieber-, Tollwutimpfstoff, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) und Typhus-Impfstoff. Hinweis: Saisonale Grippeimpfstoffe zur Injektion sind im Allgemeinen inaktivierte Grippeimpfstoffe und sind erlaubt; jedoch sind intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. Flu-Mist®) attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht erlaubt.
• Hat eine bekannte Vorgeschichte von aktiver TB (Bacillus Tuberculosis)
• Ist derzeit an einer Studie beteiligt und erhält eine Studientherapie oder hat an einer Studie mit einem Prüfpräparat teilgenommen und eine Studientherapie erhalten oder ein Prüfgerät innerhalb von 2 Wochen nach der ersten Behandlungsdosis verwendet.

• Hatte eine vorherige Chemotherapie, Immuntherapie, biologische Therapie, zielgerichtete Therapie mit kleinen Molekülen oder Strahlentherapie innerhalb von 3 Wochen vor Studientag 1 oder wer hat sich nicht erholt (d. h. ≤ Grad 1 oder zu Studienbeginn) von Nebenwirkungen aufgrund des zuvor verabreichten Mittels .

  • Hinweis: Patienten mit Neuropathie, Alopezie oder Hypothyreose ≤ Grad 2 bilden eine Ausnahme von diesem Kriterium und können sich für die Studie qualifizieren.
  • Hinweis: Wenn der Proband einen größeren chirurgischen Eingriff erhalten hat, muss er sich ausreichend von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben, bevor er mit Therapieereignissen aufgrund eines zuvor verabreichten Wirkstoffs beginnt.
• Vorhandensein einer Magen-Darm-Erkrankung, die die Arzneimittelabsorption beeinträchtigen kann
• Bekannte Allergie oder Reaktion auf einen Bestandteil einer der Studienarzneimittelformulierungen
• Frauen, die schwanger sind oder stillen
• Probanden, die erwarten, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie Kinder zu zeugen oder zu zeugen, beginnend mit dem Vorscreening oder Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung(en).
• Unfähigkeit, die vom Protokoll geforderten Verfahren einzuhalten
• Probanden, die innerhalb von 21 Tagen vor dem Screening Monoaminoxidase-Hemmer (MAOIs) oder Medikamente mit signifikanter MAOI-Aktivität (Meperidin, Linezolid, Methylenblau) erhalten.
• Jegliche Geschichte des Serotonin-Syndroms (SS) nach der Einnahme von serotonergen Arzneimitteln.
• Vorgeschichte oder Vorhandensein eines abnormalen Elektrokardiogramms (EKG), das nach Ansicht des Prüfers klinisch bedeutsam ist. Das Screening-QTc-Intervall von 480 Millisekunden ist ausgeschlossen. Für den Fall, dass ein einzelnes QTc ≥ 480 Millisekunden beträgt, kann der Proband aufgenommen werden, wenn das durchschnittliche QTc für die 3 EKGs < 480 Millisekunden beträgt. Bei Patienten mit einer intraventrikulären Leitungsverzögerung (QRS-Intervall > 120 Millisekunden) kann das JTc-Intervall anstelle des QTc mit Zustimmung des leitenden Prüfarztes verwendet werden. JTc muss < 340 Millisekunden sein, wenn JTc anstelle von QTc verwendet wird. Personen mit Linksschenkelblock sind ausgeschlossen.

Hinweis: Eine QTc-Verlängerung aufgrund eines Schrittmachers kann auftreten, wenn JTc normal ist.

• Verwendung eines beliebigen UGT1A9-Inhibitors vom Screening bis zum Nachbeobachtungszeitraum, einschließlich der folgenden: Diclofenac, Imipramin, Ketoconazol, Mefenaminsäure und Probenecid.
• Vorgeschichte einer früheren Therapie mit einem IDO1-Inhibitor in Kombination mit einem Anti-PD-1-/Anti-PD-L1-Mittel/einem anderen Medikament, das speziell auf Checkpoint-Wege abzielt. Für diese Studie kommen Patienten in Frage, die zuvor mit einer Anti-PD-1-/Anti-PD-L1-Einzelwirkstofftherapie oder einem IDO1-Hemmer mit einem Einzelwirkstoff behandelt wurden.
• Vorhandensein einer anderen gleichzeitig aktiven Malignität