Tutkimus epacadostaatista, IDO1-estäjästä, yhdessä pembrolitsumabin kanssa potilailla, joilla on metastaattinen ja/tai paikallisesti edennyt sarkooma

Sisällyttämiskriteerit:

• Miesten tai naisten ikä ≥ 18 vuotta tietoisen suostumuksen ajankohtana
• Ole valmis ja pysty antamaan kirjallinen tietoinen suostumus/suostumus oikeudenkäyntiä varten
• Ole valmis noudattamaan hoitoprotokollaa
• Koehenkilöillä on oltava histologisesti vahvistettu metastaattinen ja/tai paikallisesti edennyt sarkooma
• Riittävä suorituskykytila: ECOG 0 tai 1/KPS 100-70 %
• Potilailla on oltava vähintään yksi aikaisempi systeeminen hoitolinja (esim. kemoterapiaa, immunoterapiaa, kohdennettua tai biologista hoitoa) sarkoomaansa. Poikkeus tähän kriteeriin tehdään potilaille, joilla on sarkooman histologisia alatyyppejä, joille ei ole tunnettua systeemistä standardihoitoa (esim. kondrosarkooma). Kaikki potilaat, jotka kieltäytyvät tavallisesta kemoterapiasta sairautensa hoitoon, katsotaan myös kelpoisiksi. Aikaisempaa adjuvanttihoitoa ei lasketa, jos se on päättynyt yli 6 kuukautta aikaisemmin.
• Mitattavissa olevan taudin esiintyminen RECIST v1.1:n mukaan. Kohdeleesioita ei saa valita aiemmin säteilytetystä kentästä, ellei kyseisessä vauriossa ole radiografisesti ja/tai patologisesti dokumentoitua kasvaimen etenemistä ennen rekisteröintiä.
• Kaikkien koehenkilöiden on suostuttava hoitoa edeltävään kasvainbiopsiaan. Koehenkilöt, joille biopsia ei ole teknisesti mahdollista tai jotka johtaisi tutkijan mielestä kohtuuttomaan riskiin, voidaan vapauttaa biopsiavaatimuksesta keskustelemalla päätutkijan kanssa.
• Riittävä elimen toiminta määritetty 21 päivän kuluessa hoidon aloittamisesta

• Hematologinen

  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥1 000 /mcL
  • Verihiutaleet ≥75 000 / mcl
  • Hemoglobiini ≥8 g/dl tai ≥5,0 mmol/l

• Munuaiset

  °Seerumin kreatiniini TAI Mitattu tai laskettu kreatiniinipuhdistuma (GFR:ää voidaan käyttää myös kreatiniinin tai CrCl:n sijasta) ≤1,5 ​​X normaalin yläraja (ULN) TAI

  ≥60 ml/min koehenkilöillä, joiden kreatiniiniarvot > 1,5 X laitoksen ULN:n aKreatiniinipuhdistuma tulee laskea laitoksen standardien mukaan.

• Maksa

  • Seerumin kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 X ULN TAI suora bilirubiini ≤ ULN henkilöillä, joiden kokonaisbilirubiinitaso on > 1,5 ULN
  • AST (SGOT) ja ALT (SGPT) ≤ 2,5 X ULN TAI ≤ 5 X ULN potilailla, joilla on maksametastaaseja
  • Albumiini ≥ 2,5 mg/dl

• Koagulaatio

  • Kansainvälinen normalisoitu suhde 52 tai protrombiiniaika ≤ 1,5 X ULN, ellei koehenkilö saa antikoagulanttihoitoa niin kauan kuin PT tai PTT on antikoagulanttien suunnitellun käytön terapeuttisella alueella
  • Aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) ≤ 1,5 X ULN, ellei kohde saa antikoagulanttihoitoa niin kauan kuin PT tai PTT on antikoagulanttien aiotun käytön terapeuttisella alueella
• Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti seulonnassa ja ≤ 72 tuntia ennen tutkimushoitoa 1. päivää.
• Hedelmällisessä iässä olevien mies- ja naispuolisten koehenkilöiden on oltava valmiita käyttämään kohdassa 11.7 kuvattua asianmukaista ehkäisymenetelmää tutkimuksen ajan 120 päivän ajan viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen.

Huomautus: Raittius on hyväksyttävää, jos tämä on henkilön tavallinen elämäntapa ja suositeltu ehkäisy.

Poissulkemiskriteerit:

• Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien nykyinen aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa tai oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta 6 kuukauden sisällä
• Hänellä on tunnettuja aktiivisia keskushermoston etäpesäkkeitä ja/tai karsinoomatoosia aivokalvontulehdusta. Koehenkilöt, joilla on aiemmin hoidettu aivoetäpesäkkeitä, voivat osallistua, jos he ovat stabiileja (ilman kuvantamisen näyttöä etenemisestä vähintään neljä viikkoa ennen ensimmäistä koehoitoannosta ja kaikki neurologiset oireet ovat palanneet lähtötasolle), heillä ei ole näyttöä uusista tai laajentuneista aivoista. etäpesäkkeitä, eivätkä he käytä steroideja vähintään 7 päivään ennen koehoitoa. Tämä poikkeus ei sisällä karsinoomatoosia aivokalvontulehdusta, joka on poissuljettu kliinisestä stabiilisuudesta huolimatta.

• Todisteet kliinisesti merkittävästä immunosuppressiosta, kuten seuraavat:

  • Primaarinen immuunikatotila, kuten vaikea yhdistetty immuunikato
  • Samanaikainen opportunistinen infektio
  • He saavat systeemistä immunosuppressiivista hoitoa (> 2 viikkoa), mukaan lukien oraaliset steroidiannokset > 10 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa 7 vuorokauden sisällä ennen osallistumista. Kuitenkin steroidien käytön ei-immuunivälitteisten indikaatioiden yhteydessä krooninen/aktiivinen pieniannoksisten steroidien käyttö voidaan päätutkijan harkinnan mukaan sallia. Tässä tilanteessa sallittu steroidiannos on myös päätutkijan harkinnan mukaan. (Inhaloitavien tai paikallisten steroidien käyttö on sallittua.)
• Aiempi tai näyttö oireellisesta autoimmuunisairaudesta (esim. keuhkotulehdus, glomerulonefriitti, vaskuliitti tai muu) tai aktiivinen autoimmuunisairaus, joka on vaatinut systeemistä hoitoa (eli kortikosteroidien, immunosuppressiivisten lääkkeiden tai autoimmuunisairauksien hoitoon käytettyjen biologisten aineiden käyttö) viimeisen 2 vuoden aikana ennen ilmoittautumista. Korvaushoitoa (esim. tyroksiinia kilpirauhasen vajaatoimintaan, insuliinia diabetekseen tai fysiologista kortikosteroidikorvaushoitoa lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoimintaan) ei pidetä autoimmuunisairauden systeemisenä hoitomuotona.
• Tunnettu ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) sairaus (HIV 1/2 -vasta-aineet)
• Hänellä on tunnettu aktiivinen hepatiitti B (esim. B-hepatiittiviruksen PCR havaitaan) tai hepatiitti C (esim. HCV RNA [laadullinen] havaitaan).
• Potilaat, jotka ovat saaneet elävän rokotteen 30 päivän sisällä suunnitellun tutkimushoidon aloituspäivästä. Esimerkkejä elävistä rokotteista ovat, mutta niihin rajoittumatta, seuraavat: tuhkarokko, sikotauti, vihurirokko, vesirokko, keltakuume, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) ja lavantautirokote. Huomautus: Kausi-influenssarokotteet ruiskeena ovat yleensä inaktivoituja influenssarokotteita ja ne ovat sallittuja. intranasaaliset influenssarokotteet (esim. Flu-Mist®) ovat kuitenkin eläviä heikennettyjä rokotteita, eivätkä ne ole sallittuja.
• Hänellä on tunnettu aktiivinen tuberkuloosi (Bacillus Tuberculosis)
• Osallistuu ja saa parhaillaan tutkimusterapiaa tai on osallistunut tutkimusaineen tutkimukseen ja saanut tutkimusterapiaa tai käyttänyt tutkimuslaitetta 2 viikon sisällä ensimmäisestä hoitoannoksesta.

• Hän on saanut aiempaa kemoterapiaa, immunoterapiaa, biologista hoitoa, kohdennettua pienimolekyylistä hoitoa tai sädehoitoa 3 viikon sisällä ennen tutkimuspäivää 1 tai joka ei ole toipunut (eli ≤ 1. asteen tai lähtötilanteessa) aiemmin annetun aineen aiheuttamista haittatapahtumista .

  • Huomautus: Koehenkilöt, joilla on ≤ asteen 2 neuropatia, hiustenlähtö tai kilpirauhasen vajaatoiminta, ovat poikkeus tähän kriteeriin ja voivat päteä tutkimukseen.
  • Huomautus: Jos potilaalle tehtiin suuri leikkaus, hänen on täytynyt toipua riittävästi toimenpiteen toksisuudesta ja/tai komplikaatioista ennen hoidon aloittamista, joka johtuu aiemmin annetusta lääkkeestä.
• Ruoansulatuskanavan sairaus, joka voi vaikuttaa lääkkeen imeytymiseen
• Tunnettu allergia tai reaktio jommankumman tutkimuslääkeformulaation mihin tahansa komponenttiin
• Naiset, jotka ovat raskaana tai imettävät
• Koehenkilöt, jotka odottavat tulevansa raskaaksi tai saavat lapsia kokeen ennakoidun keston aikana, alkaen esiseulonta- tai seulontakäynnistä 120 päivään viimeisestä tutkimushoitoannoksesta.
• Kyvyttömyys noudattaa protokollan edellyttämiä menettelyjä
• Potilaat, jotka saavat monoamiinioksidaasin estäjiä (MAOI) tai lääkettä, jolla on merkittävää MAOI-aktiivisuutta (meperidiini, linetsolidi, metyleenisininen) 21 päivän aikana ennen seulontaa.
• Mikä tahansa serotoniinioireyhtymän (SS) historia serotonergisten lääkkeiden saamisen jälkeen.
• Epänormaalin EKG:n historia tai esiintyminen, jolla on tutkijan mielestä kliinisesti merkitystä. Seulonta-QTc-väli 480 millisekuntia on poissuljettu. Jos yksittäinen QTc on ≥ 480 millisekuntia, tutkittava voi ilmoittautua, jos kolmen EKG:n keskimääräinen QTc on < 480 millisekuntia. Koehenkilöillä, joilla on intraventrikulaarinen johtumisviive (QRS-väli > 120 millisekuntia), JTc-väliä voidaan käyttää QTc:n sijasta päätutkijan luvalla. JTc:n on oltava < 340 millisekuntia, jos JTc:tä käytetään QTc:n sijasta. Koehenkilöt, joilla on vasemman nipun haarakatkos, suljetaan pois.

Huomautus: Tahdistimesta johtuva QTc-ajan pidentyminen saattaa liittyä, jos JTc on normaali.

• Minkä tahansa UGT1A9-estäjän käyttö seulonnasta seurantajaksoon asti, mukaan lukien seuraavat: diklofenaakki, imipramiini, ketokonatsoli, mefenaamihappo ja probenesidi.
• Aikaisempi hoito IDO1-estäjillä yhdessä anti-PD-1/anti-PD-L1-aineen/millä tahansa muulla lääkkeellä, joka kohdistuu erityisesti tarkistuspistereitteihin. Potilaat, jotka ovat saaneet aiempaa hoitoa yksittäisellä anti-PD-1/anti-PD-L1-hoidolla tai yksittäisellä IDO1-estäjillä, voivat osallistua tähän tutkimukseen.
• Minkä tahansa muun samanaikaisen aktiivisen pahanlaatuisen kasvaimen esiintyminen