Une étude sur l'épacadostat, un inhibiteur de l'IDO1, en association avec le pembrolizumab chez des patients atteints de sarcome métastatique et/ou localement avancé

Critère d'intégration:

• Âge masculin ou féminin ≥ 18 ans au moment du consentement éclairé
• Être disposé et capable de fournir un consentement éclairé écrit / assentiment pour l'essai
• Être prêt à se conformer au protocole de traitement
• Les sujets doivent avoir un sarcome métastatique et/ou localement avancé confirmé histologiquement
• État de performance adéquat : ECOG 0 ou 1/KPS 100-70 %
• Les sujets doivent avoir au moins une ligne antérieure de thérapie systémique (par ex. chimiothérapie, immunothérapie, thérapie ciblée ou biologique) pour leur sarcome. Une exception à ce critère sera faite pour les patients présentant des sous-types histologiques de sarcome pour lesquels il n'existe pas de traitement systémique standard connu (par exemple, chondrosarcome). Tout patient qui refuse la chimiothérapie standard pour le traitement de sa maladie est également considéré comme éligible. Un traitement adjuvant antérieur ne sera pas pris en compte à condition qu'il ait été terminé plus de 6 mois auparavant.
• Présence d'une maladie mesurable selon RECIST v1.1. Les lésions cibles ne doivent pas être choisies dans un champ précédemment irradié à moins qu'il n'y ait eu une progression tumorale documentée radiographiquement et/ou pathologiquement dans cette lésion avant l'inscription.
• Tous les sujets doivent accepter la biopsie tumorale avant le traitement. Les sujets chez qui la biopsie n'est techniquement pas faisable ou chez qui entraînerait un risque inacceptable, de l'avis de l'investigateur, peuvent être exemptés de l'exigence de biopsie après discussion avec l'investigateur principal.
• Fonction organique adéquate déterminée dans les 21 jours suivant le début du traitement

• Hématologique

  • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 000/mcL
  • Plaquettes ≥75 000 / mcL
  • Hémoglobine ≥8 g/dL ou ≥5,0 mmol/L

• Rénal

  °Créatinine sérique OU Clairance de la créatinine mesurée ou calculée (le DFG peut également être utilisé à la place de la créatinine ou de la CrCl) ≤ 1,5 X la limite supérieure de la normale (LSN) OU

  ≥ 60 mL/min pour le sujet présentant des taux de créatinine > 1,5 X LSN institutionnelle aLa clairance de la créatinine doit être calculée selon la norme institutionnelle.

• Hépatique

  • Bilirubine totale sérique ≤ 1,5 X LSN OU Bilirubine directe ≤ LSN pour les sujets ayant des taux de bilirubine totale > 1,5 LSN
  • AST (SGOT) et ALT (SGPT) ≤ 2,5 X LSN OU ≤ 5 X LSN pour les sujets présentant des métastases hépatiques
  • Albumine ≥ 2,5 mg/dL

• Coagulation

  • Rapport normalisé international 52 ou temps de prothrombine ≤ 1,5 X LSN sauf si le sujet reçoit un traitement anticoagulant tant que le PT ou le PTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants
  • Temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) ≤ 1,5 X LSN sauf si le sujet reçoit un traitement anticoagulant tant que le PT ou le PTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif lors de la sélection et ≤ 72 heures avant le premier jour du traitement à l'étude.
• Les sujets masculins et féminins en âge de procréer doivent être disposés à utiliser une méthode de contraception adéquate, comme indiqué à la section 11.7, pendant la durée de l'étude jusqu'à 120 jours après la dernière dose du médicament à l'étude.

Remarque : L'abstinence est acceptable s'il s'agit du mode de vie habituel et de la contraception préférée du sujet.

Critère d'exclusion:

• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris infection active en cours nécessitant un traitement systémique ou insuffisance cardiaque congestive symptomatique dans les 6 mois
• A des métastases actives connues du système nerveux central (SNC) et/ou une méningite carcinomateuse. Les sujets présentant des métastases cérébrales précédemment traitées peuvent participer à condition qu'ils soient stables (sans preuve de progression par imagerie pendant au moins quatre semaines avant la première dose du traitement d'essai et que tout symptôme neurologique soit revenu à la ligne de base), n'aient aucune preuve de nouveau cerveau ou d'agrandissement du cerveau métastases et n'utilisez pas de stéroïdes pendant au moins 7 jours avant le traitement d'essai. Cette exception n'inclut pas la méningite carcinomateuse qui est exclue quelle que soit la stabilité clinique.

• Preuve d'une immunosuppression cliniquement significative telle que :

  • État d'immunodéficience primaire tel que le déficit immunitaire combiné sévère
  • Infection opportuniste concomitante
  • Recevoir un traitement immunosuppresseur systémique (> 2 semaines) comprenant des doses de stéroïdes oraux> 10 mg / jour de prednisone ou équivalent dans les 7 jours précédant l'inscription. Cependant, dans le cadre d'indications à médiation non immunitaire pour l'utilisation de stéroïdes, l'utilisation chronique/active de stéroïdes à faible dose peut être autorisée à la discrétion du chercheur principal. La dose de stéroïde autorisée dans ce cadre est également à la discrétion du chercheur principal. (L'utilisation de stéroïdes inhalés ou topiques est autorisée.)
• Antécédents ou signes de maladie auto-immune symptomatique (par exemple, pneumonite, glomérulonéphrite, vascularite ou autre), ou antécédents de maladie auto-immune active nécessitant un traitement systémique (c'est-à-dire utilisation de corticostéroïdes, de médicaments immunosuppresseurs ou d'agents biologiques utilisés pour le traitement de maladies auto-immunes) au cours des 2 dernières années précédant l'inscription. La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine pour l'hypothyroïdie, l'insuline pour le diabète ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique des maladies auto-immunes.
• Antécédents connus de maladie due au virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (anticorps anti-VIH 1/2)
• A une hépatite B active connue (par exemple, la PCR du virus de l'hépatite B est détectée) ou l'hépatite C (par exemple, l'ARN du VHC [qualitatif] est détecté).
• Patients ayant reçu un vaccin vivant dans les 30 jours suivant la date de début du traitement prévu à l'étude. Des exemples de vaccins vivants comprennent, mais sans s'y limiter, les suivants : rougeole, oreillons, rubéole, varicelle, fièvre jaune, rage, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) et vaccin contre la typhoïde. Remarque : Les vaccins antigrippaux saisonniers pour injection sont généralement des vaccins antigrippaux inactivés et sont autorisés ; cependant, les vaccins antigrippaux intranasaux (par exemple, Flu-Mist®) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés.
• A des antécédents connus de tuberculose active (Bacillus Tuberculosis)
• Participe actuellement et reçoit un traitement à l'étude ou a participé à une étude d'un agent expérimental et a reçu un traitement à l'étude ou a utilisé un dispositif expérimental dans les 2 semaines suivant la première dose de traitement.

• A déjà subi une chimiothérapie, une immunothérapie, une thérapie biologique, une thérapie ciblée à petites molécules ou une radiothérapie dans les 3 semaines précédant le jour 1 de l'étude ou qui ne s'est pas rétabli (c'est-à-dire ≤ Grade 1 ou au départ) d'événements indésirables dus à un agent précédemment administré .

  • Remarque : les sujets atteints de neuropathie, d'alopécie ou d'hypothyroïdie de grade ≤ 2 constituent une exception à ce critère et peuvent être admissibles à l'étude.
  • Remarque : Si le sujet a subi une intervention chirurgicale majeure, il doit avoir récupéré de manière adéquate de la toxicité et/ou des complications de l'intervention avant de commencer les événements thérapeutiques dus à un agent précédemment administré.
• Présence d'une affection gastro-intestinale pouvant affecter l'absorption du médicament
• Allergie ou réaction connue à l'un des composants de l'une ou l'autre des formulations du médicament à l'étude
• Femmes enceintes ou allaitantes
• Les sujets qui s'attendent à concevoir ou à engendrer des enfants pendant la durée prévue de l'essai, en commençant par la visite de présélection ou de dépistage jusqu'à 120 jours après la dernière dose du ou des traitements à l'étude.
• Incapacité à se conformer aux procédures requises par le protocole
• - Sujets recevant des inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) ou un médicament ayant une activité IMAO significative (mépéridine, linézolide, bleu de méthylène) dans les 21 jours précédant le dépistage.
• Tout antécédent de syndrome sérotoninergique (SS) après avoir reçu des médicaments sérotoninergiques.
• Antécédents ou présence d'un électrocardiogramme (ECG) anormal qui, de l'avis de l'investigateur, est cliniquement significatif. L'intervalle QTc de dépistage de 480 millisecondes est exclu. Dans le cas où un seul QTc est ≥ 480 millisecondes, le sujet peut s'inscrire si le QTc moyen pour les 3 ECG est < 480 millisecondes. Pour les sujets présentant un retard de conduction intraventriculaire (intervalle QRS > 120 millisecondes), l'intervalle JTc peut être utilisé à la place du QTc avec l'accord de l'investigateur principal. Le JTc doit être < 340 millisecondes si JTc est utilisé à la place du QTc. Les sujets avec un bloc de branche gauche sont exclus.

Remarque : l'allongement de l'intervalle QTc dû au stimulateur cardiaque peut s'inscrire si le JTc est normal.

• Utilisation de tout inhibiteur de l'UGT1A9 depuis le dépistage jusqu'à la période de suivi, y compris les éléments suivants : diclofénac, imipramine, kétoconazole, acide méfénamique et probénécide.
• Antécédents de traitement antérieur par un inhibiteur d'IDO1 en association avec un agent anti-PD-1/anti-PD-L1/tout autre médicament ciblant spécifiquement les voies de contrôle. Les patients qui ont déjà reçu un traitement par un agent unique anti-PD-1/anti-PD-L1 ou un inhibiteur IDO1 à agent unique seront éligibles pour cette étude.
• Présence de toute autre tumeur maligne active concomitante