En studie av Epacadostat, en IDO1-hemmer, i kombinasjon med Pembrolizumab hos pasienter med metastatisk og/eller lokalt avansert sarkom

Inklusjonskriterier:

• Mann eller kvinne alder ≥ 18 år på tidspunktet for informert samtykke
• Være villig og i stand til å gi skriftlig informert samtykke/samtykke til rettssaken
• Vær villig til å følge behandlingsprotokollen
• Pasienter må ha et histologisk bekreftet metastatisk og/eller lokalt avansert sarkom
• Tilstrekkelig ytelsesstatus: ECOG 0 eller 1/KPS 100–70 %
• Forsøkspersoner må ha minst én tidligere linje med systemisk terapi (f.eks. kjemoterapi, immunterapi, målrettet eller biologisk terapi) for deres sarkom. Et unntak fra dette kriteriet vil bli gjort for pasienter med histologiske subtyper av sarkom som det ikke er kjent standard systemisk terapi for (f.eks. kondrosarkom). Enhver pasient som nekter standard kjemoterapi for behandling av sykdommen deres anses også som kvalifisert. Tidligere adjuvant behandling vil ikke telle forutsatt at den ble fullført mer enn 6 måneder tidligere.
• Tilstedeværelse av målbar sykdom per RECIST v1.1. Mållesjoner må ikke velges fra et tidligere bestrålt felt med mindre det har vært radiografisk og/eller patologisk dokumentert tumorprogresjon i den lesjonen før registrering.
• Alle forsøkspersoner må samtykke til tumorbiopsi før behandling. Forsøkspersoner der biopsi ikke er teknisk mulig eller som ville medføre uakseptabel risiko, kan etter utrederens mening unntas fra biopsikravet med diskusjon med hovedutforskeren.
• Tilstrekkelig organfunksjon bestemmes innen 21 dager etter behandlingsstart

• Hematologisk

  • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1 000 /mcL
  • Blodplater ≥75 000 / mcL
  • Hemoglobin ≥8 g/dL eller ≥5,0 mmol/L

• Nyre

  °Serumkreatinin ELLER Målt eller beregnet en kreatininclearance (GFR kan også brukes i stedet for kreatinin eller CrCl) ≤1,5 ​​X øvre normalgrense (ULN) ELLER

  ≥60 ml/min for pasient med kreatininnivåer > 1,5 X institusjonell ULN aKreatininclearance bør beregnes per institusjonsstandard.

• Hepatisk

  • Totalt bilirubin i serum ≤ 1,5 X ULN ELLER Direkte bilirubin ≤ ULN for forsøkspersoner med totale bilirubinnivåer > 1,5 ULN
  • AST (SGOT) og ALT (SGPT) ≤ 2,5 X ULN ELLER ≤ 5 X ULN for forsøkspersoner med levermetastaser
  • Albumin ≥ 2,5 mg/dL

• Koagulasjon

  • International Normalized Ratio 52 eller protrombintid ≤1,5 ​​X ULN med mindre pasienten får antikoagulantbehandling så lenge PT eller PTT er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia
  • Aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) ≤1,5 ​​X ULN med mindre pasienten får antikoagulantbehandling så lenge PT eller PTT er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia
• Kvinner i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest ved screening og ≤ 72 timer før dag 1 av studiebehandlingen.
• Mannlige og kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder må være villige til å bruke en adekvat prevensjonsmetode som beskrevet i avsnitt 11.7, i løpet av studien i 120 dager etter siste dose med studiemedisin.

Merk: Avholdenhet er akseptabelt hvis dette er den vanlige livsstilen og foretrukket prevensjon for forsøkspersonen.

Ekskluderingskriterier:

• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert nåværende aktiv infeksjon som krever systemisk terapi eller symptomatisk kongestiv hjertesvikt innen 6 måneder
• Har kjente aktive sentralnervesystem (CNS) metastaser og/eller karsinomatøs meningitt. Pasienter med tidligere behandlede hjernemetastaser kan delta forutsatt at de er stabile (uten tegn på progresjon ved bildediagnostikk i minst fire uker før første dose av prøvebehandlingen og eventuelle nevrologiske symptomer har returnert til baseline), har ingen tegn på ny eller forstørret hjerne metastaser, og bruker ikke steroider i minst 7 dager før prøvebehandling. Dette unntaket inkluderer ikke karsinomatøs meningitt som er ekskludert uavhengig av klinisk stabilitet.

• Bevis på klinisk signifikant immunsuppresjon som følgende:

  • Primær immunsvikttilstand som alvorlig kombinert immunsviktsykdom
  • Samtidig opportunistisk infeksjon
  • Får systemisk immunsuppressiv behandling (> 2 uker) inkludert orale steroiddoser > 10 mg/dag med prednison eller tilsvarende innen 7 dager før registrering. Ved ikke-immun-medierte indikasjoner for steroidbruk kan imidlertid kronisk/aktiv lavdose-steroidbruk tillates etter hovedforskerens skjønn. Den tillatte steroiddosen i denne innstillingen er også etter hovedetterforskerens skjønn. (Bruk av inhalerte eller aktuelle steroider er tillatt.)
• Anamnese eller bevis på symptomatisk autoimmun sykdom (f.eks. lungebetennelse, glomerulonefritt, vaskulitt eller annet), eller historie med aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling (dvs. bruk av kortikosteroider, immunsuppressive medikamenter eller biologiske midler brukt til behandling av autoimmune sykdommer) siste 2 år før innmelding. Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin for hypotyreose, insulin for diabetes eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt) anses ikke som en form for systemisk behandling for autoimmun sykdom.
• Kjent historie med humant immunsviktvirus (HIV) (HIV 1/2 antistoffer) sykdom
• Har kjent aktiv Hepatitt B (f.eks. Hepatitt B Virus PCR er påvist) eller Hepatitt C (f.eks. HCV RNA [kvalitativ] er påvist).
• Pasienter som har fått en levende vaksine innen 30 dager etter startdatoen for den planlagte studiebehandlingen. Eksempler på levende vaksiner inkluderer, men er ikke begrenset til, følgende: meslinger, kusma, røde hunder, vannkopper, gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) og tyfusvaksine. Merk: Sesonginfluensavaksiner for injeksjon er vanligvis inaktiverte influensavaksiner og er tillatt; intranasale influensavaksiner (f.eks. Flu-Mist®) er imidlertid levende svekkede vaksiner og er ikke tillatt.
• Har en kjent historie med aktiv tuberkulose (Bacillus Tuberculosis)
• Deltar for tiden og mottar studieterapi eller har deltatt i en studie av et undersøkelsesmiddel og mottatt studieterapi eller brukt undersøkelsesutstyr innen 2 uker etter første dose av behandlingen.

• Har tidligere hatt kjemoterapi, immunterapi, biologisk terapi, målrettet småmolekylær terapi eller strålebehandling innen 3 uker før studiedag 1 eller som ikke har kommet seg (dvs. ≤ grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grunn av tidligere administrert middel .

  • Merk: Forsøkspersoner med ≤ grad 2 nevropati, alopecia eller hypotyreose er et unntak fra dette kriteriet og kan kvalifisere for studien.
  • Merk: Hvis pasienten gjennomgikk større operasjoner, må de ha kommet seg tilstrekkelig fra toksisiteten og/eller komplikasjonene fra intervensjonen før behandlingsstart på grunn av et tidligere administrert middel.
• Tilstedeværelse av en gastrointestinal tilstand som kan påvirke legemiddelabsorpsjonen
• Kjent allergi eller reaksjon på en hvilken som helst komponent i begge studiemedikamentformuleringene
• Kvinner som er gravide eller ammer
• Forsøkspersoner som forventer å bli gravide eller få barn innen den anslåtte varigheten av forsøket, med start med forhåndsscreening eller screeningbesøk til 120 dager etter siste dose av studiebehandling(er).
• Manglende evne til å overholde protokollpåkrevde prosedyrer
• Personer som får monoaminoksidasehemmere (MAO-hemmere) eller medikamenter som har betydelig MAO-aktivitet (meperidin, linezolid, metylenblått) innen 21 dager før screening.
• Enhver historie med serotonergt syndrom (SS) etter å ha mottatt serotonerge legemidler.
• Anamnese eller tilstedeværelse av et unormalt elektrokardiogram (EKG) som etter etterforskerens mening er klinisk meningsfullt. Screening QTc-intervall 480 millisekunder er ekskludert. I tilfelle en enkelt QTc er ≥ 480 millisekunder, kan forsøkspersonen registrere seg hvis gjennomsnittlig QTc for de 3 EKG-ene er < 480 millisekunder. For forsøkspersoner med en intraventrikulær ledningsforsinkelse (QRS-intervall > 120 millisekunder), kan JTc-intervallet brukes i stedet for QTc med godkjenning fra hovedetterforskeren. JTc må være < 340 millisekunder hvis JTc brukes i stedet for QTc. Emner med venstre grenblokk er ekskludert.

Merk: QTc-forlengelse på grunn av pacemaker kan registreres hvis JTc er normal.

• Bruk av enhver UGT1A9-hemmer fra screening gjennom oppfølgingsperiode, inkludert følgende: diklofenak, imipramin, ketokonazol, mefenaminsyre og probenecid.
• Anamnese med tidligere behandling med en IDO1-hemmer i kombinasjon med et anti-PD-1/anti-PD-L1-middel/et hvilket som helst annet medikament som er spesifikt rettet mot sjekkpunktveier. Pasienter som har mottatt tidligere behandling med enkeltmiddel anti-PD-1/anti-PD-L1-behandling eller enkeltmiddel IDO1-hemmer vil være kvalifisert for denne studien.
• Tilstedeværelse av annen samtidig aktiv malignitet