En studie av Epacadostat, en IDO1-hämmare, i kombination med Pembrolizumab hos patienter med metastaserande och/eller lokalt avancerad sarkom

Inklusionskriterier:

• Manlig eller kvinnlig ålder ≥ 18 år vid tidpunkten för informerat samtycke
• Var villig och kapabel att ge skriftligt informerat samtycke/samtycke till rättegången
• Var villig att följa behandlingsprotokollet
• Försökspersonerna måste ha ett histologiskt bekräftat metastaserande och/eller lokalt avancerat sarkom
• Tillräcklig prestandastatus: ECOG 0 eller 1/KPS 100-70 %
• Försökspersoner måste ha minst en tidigare linje av systemisk terapi (t.ex. kemoterapi, immunterapi, riktad eller biologisk terapi) för deras sarkom. Ett undantag från detta kriterium kommer att göras för patienter med histologiska subtyper av sarkom för vilka det inte finns någon känd standardsystemisk terapi (t.ex. kondrosarkom). Varje patient som vägrar standardkemoterapi för behandling av sin sjukdom anses också vara berättigad. Tidigare adjuvant behandling räknas inte förutsatt att den avslutats mer än 6 månader tidigare.
• Förekomst av mätbar sjukdom per RECIST v1.1. Målskador får inte väljas från ett tidigare bestrålat fält såvida det inte har förekommit röntgenologiskt och/eller patologiskt dokumenterad tumörprogression i den lesionen innan inskrivningen.
• Alla försökspersoner måste gå med på tumörbiopsi före behandling. Försökspersoner där biopsi inte är tekniskt genomförbart eller som skulle medföra oacceptabla risker, enligt utredarens uppfattning, kan undantas från biopsikravet med diskussion med huvudutredaren.
• Adekvat organfunktion bestäms inom 21 dagar efter behandlingsstart

• Hematologiska

  • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1 000 /mcL
  • Trombocyter ≥75 000 / mcL
  • Hemoglobin ≥8 g/dL eller ≥5,0 mmol/L

• Njur

  °Serumkreatinin ELLER Uppmätt eller beräknad kreatininclearance (GFR kan också användas i stället för kreatinin eller CrCl) ≤1,5 ​​X övre normalgräns (ULN) ELLER

  ≥60 ml/min för försöksperson med kreatininnivåer > 1,5 X institutionell ULN aKreatininclearance ska beräknas per institutionell standard.

• Lever

  • Totalt bilirubin i serum ≤ 1,5 X ULN ELLER Direkt bilirubin ≤ ULN för försökspersoner med totala bilirubinnivåer > 1,5 ULN
  • AST (SGOT) och ALAT (SGPT) ≤ 2,5 X ULN ELLER ≤ 5 X ULN för försökspersoner med levermetastaser
  • Albumin ≥ 2,5 mg/dL

• Koagulering

  • Internationellt normaliserat förhållande 52 eller protrombintid ≤1,5 ​​X ULN om inte patienten får antikoagulantbehandling så länge som PT eller PTT ligger inom det terapeutiska området för avsedd användning av antikoagulantia
  • Aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) ≤1,5 ​​X ULN om inte patienten får antikoagulantbehandling så länge som PT eller PTT ligger inom det terapeutiska intervallet för avsedd användning av antikoagulantia
• Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest vid screening och ≤ 72 timmar före dag 1 av studiebehandlingen.
• Manliga och kvinnliga försökspersoner i fertil ålder måste vara villiga att använda en adekvat preventivmetod som beskrivs i avsnitt 11.7, under studiens gång till 120 dagar efter den sista dosen av studiemedicinering.

Obs: Avhållsamhet är acceptabelt om detta är den vanliga livsstilen och föredragna preventivmedel för patienten.

Exklusions kriterier:

• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive aktuell aktiv infektion som kräver systemisk terapi eller symtomatisk hjärtsvikt inom 6 månader
• Har kända aktiva metastaser i centrala nervsystemet (CNS) och/eller karcinomatös meningit. Försökspersoner med tidigare behandlade hjärnmetastaser kan delta förutsatt att de är stabila (utan tecken på progression genom bildbehandling i minst fyra veckor före den första dosen av försöksbehandlingen och eventuella neurologiska symtom har återgått till baslinjen), inte har några tecken på ny eller förstorad hjärna metastaser och inte använder steroider på minst 7 dagar före försöksbehandling. Detta undantag inkluderar inte karcinomatös meningit som är utesluten oavsett klinisk stabilitet.

• Bevis på kliniskt signifikant immunsuppression såsom följande:

  • Primärt immunbristtillstånd såsom svår kombinerad immunbristsjukdom
  • Samtidig opportunistisk infektion
  • Får systemisk immunsuppressiv behandling (> 2 veckor) inklusive orala steroiddoser > 10 mg/dag av prednison eller motsvarande inom 7 dagar före inskrivning. I samband med icke-immunförmedlade indikationer för steroidanvändning kan dock kronisk/aktiv lågdossteroidanvändning tillåtas efter huvudprövares gottfinnande. Den steroiddos som tillåts i den här miljön är också upp till huvudutredarens bedömning. (Användning av inhalerade eller topikala steroider är tillåten.)
• Historik eller tecken på symptomatisk autoimmun sjukdom (t.ex. pneumonit, glomerulonefrit, vaskulit eller annat), eller historia av aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling (dvs användning av kortikosteroider, immunsuppressiva läkemedel eller biologiska medel som används för behandling av autoimmuna sjukdomar) under de senaste 2 åren före inskrivningen. Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin för hypotyreos, insulin för diabetes eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens) anses inte vara en form av systemisk behandling för autoimmun sjukdom.
• Känd historia av humant immunbristvirus (HIV) (HIV 1/2 antikroppar) sjukdom
• Har känd aktiv Hepatit B (t.ex. Hepatit B Virus PCR detekteras) eller Hepatit C (t.ex. HCV RNA [kvalitativ] detekteras).
• Patienter som har fått ett levande vaccin inom 30 dagar efter startdatumet för den planerade studieterapin. Exempel på levande vacciner inkluderar, men är inte begränsade till, följande: mässling, påssjuka, röda hund, vattkoppor, gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) och tyfoidvaccin. Obs: Säsongsinfluensavaccin för injektion är i allmänhet inaktiverade influensavacciner och är tillåtna; dock är intranasala influensavacciner (t.ex. Flu-Mist®) levande försvagade vacciner och är inte tillåtna.
• Har en känd historia av aktiv TB (Bacillus Tuberculosis)
• Deltar för närvarande och får studieterapi eller har deltagit i en studie av ett prövningsmedel och fått studieterapi eller använt en prövningsapparat inom 2 veckor efter den första behandlingens dos.

• Har tidigare genomgått kemoterapi, immunterapi, biologisk terapi, riktad terapi med små molekyler eller strålbehandling inom 3 veckor före studiedag 1 eller som inte har återhämtat sig (d.v.s. ≤ grad 1 eller vid baslinjen) från biverkningar på grund av tidigare administrerat medel .

  • Obs: Försökspersoner med ≤ grad 2 neuropati, alopeci eller hypotyreos är ett undantag från detta kriterium och kan kvalificera sig för studien.
  • Obs: Om patienten genomgick en större operation måste de ha återhämtat sig adekvat från toxiciteten och/eller komplikationerna från interventionen innan behandlingen påbörjades på grund av ett tidigare administrerat medel.
• Förekomst av ett gastrointestinalt tillstånd som kan påverka läkemedelsabsorptionen
• Känd allergi eller reaktion mot någon komponent i någon av studieläkemedelsformuleringarna
• Kvinnor som är gravida eller ammar
• Försökspersoner som förväntar sig att bli gravida eller skaffa barn inom den beräknade varaktigheten av försöket, med början med förscreeningen eller screeningbesöket till och med 120 dagar efter den sista dosen av studiebehandling(er).
• Oförmåga att följa de protokoll som krävs
• Försökspersoner som får monoaminoxidashämmare (MAO-hämmare) eller läkemedel som har signifikant MAO-hämmare (meperidin, linezolid, metylenblått) inom 21 dagar före screening.
• Någon historia av serotonergt syndrom (SS) efter att ha fått serotonerga läkemedel.
• Historik eller förekomst av ett onormalt elektrokardiogram (EKG) som, enligt utredarens uppfattning, är kliniskt meningsfullt. Screening QTc-intervall 480 millisekunder är exkluderat. I händelse av att en enskild QTc är ≥ 480 millisekunder, kan patienten anmäla sig om den genomsnittliga QTc för de 3 EKG:erna är < 480 millisekunder. För försökspersoner med en intraventrikulär överledningsfördröjning (QRS-intervall > 120 millisekunder) kan JTc-intervallet användas i stället för QTc med godkännande av huvudutredaren. JTc måste vara < 340 millisekunder om JTc används i stället för QTc. Ämnen med vänster grenblock är exkluderade.

Obs: QTc-förlängning på grund av pacemaker kan registreras om JTc är normalt.

• Användning av någon UGT1A9-hämmare från screening till uppföljningsperiod, inklusive följande: diklofenak, imipramin, ketokonazol, mefenaminsyra och probenecid.
• Historik av tidigare behandling med en IDO1-hämmare i kombination med ett anti-PD-1/anti-PD-L1-medel/något annat läkemedel som är specifikt inriktat på checkpoint-vägar. Patienter som har fått tidigare terapi med anti-PD-1/anti-PD-L1-terapi med enstaka medel eller en enskild IDO1-hämmare kommer att vara berättigade till denna studie.
• Förekomst av någon annan samtidig aktiv malignitet