Un estudio de epacadostat, un inhibidor de IDO1, en combinación con pembrolizumab en pacientes con sarcoma metastásico y/o localmente avanzado

Criterios de inclusión:

• Hombre o mujer edad ≥ 18 años en el momento del consentimiento informado
• Estar dispuesto y ser capaz de proporcionar consentimiento/asentimiento informado por escrito para el ensayo
• Estar dispuesto a cumplir con el protocolo de tratamiento.
• Los sujetos deben tener un sarcoma metastásico y/o localmente avanzado confirmado histológicamente
• Estado funcional adecuado: ECOG 0 o 1/KPS 100-70 %
• Los sujetos deben tener al menos una línea previa de terapia sistémica (p. quimioterapia, inmunoterapia, terapia dirigida o biológica) para su sarcoma. Se hará una excepción a este criterio para pacientes con subtipos histológicos de sarcoma para los cuales no existe una terapia sistémica estándar conocida (p. ej., condrosarcoma). También se considera elegible cualquier paciente que rechace la quimioterapia estándar para el tratamiento de su enfermedad. La terapia adyuvante previa no contará si se completó hace más de 6 meses.
• Presencia de enfermedad medible según RECIST v1.1. Las lesiones diana no deben elegirse de un campo previamente irradiado a menos que haya habido progresión tumoral documentada radiográficamente y/o patológicamente en esa lesión antes de la inscripción.
• Todos los sujetos deben estar de acuerdo con la biopsia del tumor antes del tratamiento. Los sujetos en los que la biopsia no es técnicamente factible o en los que resultaría en un riesgo inaceptable, en opinión del investigador, pueden estar exentos del requisito de la biopsia con la discusión con el investigador principal.
• Función adecuada del órgano determinada dentro de los 21 días posteriores al inicio del tratamiento.

• Hematológico

  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1000 /mcL
  • Plaquetas ≥75.000 / mcL
  • Hemoglobina ≥8 g/dL o ≥5,0 mmol/L

• Renal

  °Creatinina sérica O Depuración de creatinina medida o calculada (GFR también se puede usar en lugar de creatinina o CrCl) ≤1.5 X límite superior normal (LSN) O

  ≥60 ml/min para sujetos con niveles de creatinina > 1,5 X LSN institucional aEl aclaramiento de creatinina debe calcularse según el estándar institucional.

• Hepático

  • Bilirrubina total en suero ≤ 1,5 X ULN O bilirrubina directa ≤ ULN para sujetos con niveles de bilirrubina total > 1,5 ULN
  • AST (SGOT) y ALT (SGPT) ≤ 2,5 X ULN O ≤ 5 X ULN para sujetos con metástasis hepáticas
  • Albúmina ≥ 2,5 mg/dL

• Coagulación

  • Relación normalizada internacional 52 o tiempo de protrombina ≤1,5 ​​X ULN a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o el PTT estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes
  • Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤1.5 X ULN a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o PTT esté dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa en la selección y ≤ 72 horas antes del día 1 del tratamiento del estudio.
• Los sujetos masculinos y femeninos en edad fértil deben estar dispuestos a usar un método anticonceptivo adecuado como se describe en la Sección 11.7, durante el curso del estudio hasta 120 días después de la última dosis del medicamento del estudio.

Nota: La abstinencia es aceptable si este es el estilo de vida habitual y el método anticonceptivo preferido por el sujeto.

Criterio de exclusión:

• Enfermedad intercurrente no controlada, incluida la infección activa actual que requiere tratamiento sistémico o insuficiencia cardíaca congestiva sintomática en los últimos 6 meses
• Tiene metástasis activas conocidas del sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa. Los sujetos con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén estables (sin evidencia de progresión por imágenes durante al menos cuatro semanas antes de la primera dosis del tratamiento de prueba y cualquier síntoma neurológico haya regresado a la línea base), no tengan evidencia de cerebro nuevo o agrandado metástasis, y no están usando esteroides durante al menos 7 días antes del tratamiento de prueba. Esta excepción no incluye la meningitis carcinomatosa que se excluye independientemente de la estabilidad clínica.

• Evidencia de inmunosupresión clínicamente significativa como la siguiente:

  • Estado de inmunodeficiencia primaria como la enfermedad de inmunodeficiencia combinada grave
  • Infección oportunista concurrente
  • Recibir terapia inmunosupresora sistémica (> 2 semanas) que incluye dosis de esteroides orales > 10 mg/día de prednisona o equivalente dentro de los 7 días anteriores a la inscripción. Sin embargo, en el contexto de indicaciones no inmunomediadas para el uso de esteroides, se puede permitir el uso crónico/activo de dosis bajas de esteroides a discreción del investigador principal. La dosis de esteroides permitida en este entorno también queda a criterio del investigador principal. (Se permite el uso de esteroides inhalados o tópicos).
• Antecedentes o evidencia de enfermedad autoinmune sintomática (p. ej., neumonitis, glomerulonefritis, vasculitis u otra), o antecedentes de enfermedad autoinmune activa que haya requerido tratamiento sistémico (es decir, uso de corticosteroides, medicamentos inmunosupresores o agentes biológicos utilizados para el tratamiento de enfermedades autoinmunes) en los últimos 2 años antes de la inscripción. La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina para el hipotiroidismo, insulina para la diabetes o terapia de reemplazo fisiológica con corticosteroides para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria) no se considera una forma de tratamiento sistémico para la enfermedad autoinmune.
• Antecedentes conocidos de la enfermedad del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpos VIH 1/2)
• Tiene hepatitis B activa conocida (p. ej., se detecta PCR del virus de la hepatitis B) o hepatitis C (p. ej., se detecta ARN del VHC [cualitativo]).
• Pacientes que hayan recibido una vacuna viva dentro de los 30 días posteriores a la fecha de inicio de la terapia de estudio planificada. Los ejemplos de vacunas vivas incluyen, entre otras, las siguientes: vacuna contra el sarampión, las paperas, la rubéola, la varicela, la fiebre amarilla, la rabia, el bacilo Calmette-Guérin (BCG) y la fiebre tifoidea. Nota: Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas contra la influenza inactivadas y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., Flu-Mist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.
• Tiene antecedentes conocidos de TB activa (Bacillus Tuberculosis)
• Está participando actualmente y recibiendo terapia de estudio o ha participado en un estudio de un agente en investigación y recibió terapia de estudio o usó un dispositivo de investigación dentro de las 2 semanas posteriores a la primera dosis de tratamiento.

• Ha recibido quimioterapia, inmunoterapia, terapia biológica, terapia dirigida con moléculas pequeñas o radioterapia en las 3 semanas anteriores al Día 1 del estudio o que no se ha recuperado (es decir, ≤ Grado 1 o al inicio) de los eventos adversos debidos al agente administrado previamente .

  • Nota: Los sujetos con neuropatía, alopecia o hipotiroidismo de grado ≤ 2 son una excepción a este criterio y pueden calificar para el estudio.
  • Nota: si el sujeto recibió una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de comenzar los eventos de terapia debido a un agente administrado previamente.
• Presencia de una afección gastrointestinal que pueda afectar la absorción del fármaco
• Alergia conocida o reacción a cualquier componente de cualquiera de las formulaciones del fármaco del estudio
• Mujeres que están embarazadas o amamantando
• Sujetos que esperan concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del ensayo, desde la visita de preselección o selección hasta 120 días después de la última dosis de los tratamientos del estudio.
• Incapacidad para cumplir con los procedimientos requeridos por el protocolo
• Sujetos que reciben inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) o fármacos que tienen una actividad IMAO significativa (meperidina, linezolid, azul de metileno) dentro de los 21 días anteriores a la selección.
• Cualquier antecedente de Síndrome Serotoninérgico (SS) después de recibir fármacos serotoninérgicos.
• Antecedentes o presencia de un electrocardiograma (ECG) anormal que, en opinión del investigador, es clínicamente significativo. Se excluye el intervalo QTc de cribado de 480 milisegundos. En el caso de que un único QTc sea ≥ 480 milisegundos, el sujeto podrá inscribirse si el QTc medio de los 3 ECG es < 480 milisegundos. Para sujetos con un retraso en la conducción intraventricular (intervalo QRS > 120 milisegundos), se puede usar el intervalo JTc en lugar del QTc con la aprobación del investigador principal. El JTc debe ser < 340 milisegundos si se utiliza JTc en lugar de QTc. Se excluyen los sujetos con bloqueo de rama izquierda.

Nota: la prolongación del intervalo QTc debido al marcapasos puede inscribirse si el JTc es normal.

• Uso de cualquier inhibidor de UGT1A9 desde la detección hasta el período de seguimiento, incluidos los siguientes: diclofenaco, imipramina, ketoconazol, ácido mefenámico y probenecid.
• Antecedentes de terapia previa con un inhibidor de IDO1 en combinación con un agente anti-PD-1/anti-PD-L1/cualquier otro fármaco dirigido específicamente a las vías de los puntos de control. Los pacientes que hayan recibido tratamiento previo con un agente único anti-PD-1/anti-PD-L1 o un inhibidor de IDO1 como agente único serán elegibles para este estudio.
• Presencia de cualquier otra neoplasia maligna activa concurrente