Badanie epakadostatu, inhibitora IDO1, w skojarzeniu z pembrolizumabem u pacjentów z mięsakiem z przerzutami i/lub miejscowo zaawansowanym mięsakiem

Kryteria przyjęcia:

• Wiek mężczyzny lub kobiety ≥ 18 lat w momencie wyrażenia świadomej zgody
• Być chętnym i zdolnym do wyrażenia pisemnej świadomej zgody/zgody na badanie
• Gotowość do przestrzegania protokołu leczenia
• Pacjenci muszą mieć histologicznie potwierdzonego mięsaka z przerzutami i/lub miejscowo zaawansowanego mięsaka
• Odpowiedni stan sprawności: ECOG 0 lub 1/KPS 100-70%
• Pacjenci muszą przejść co najmniej jedną wcześniejszą linię terapii ogólnoustrojowej (np. chemioterapia, immunoterapia, terapia celowana lub biologiczna) na ich mięsaka. Wyjątek od tego kryterium będzie dotyczył pacjentów z podtypami histologicznymi mięsaka, dla których nie jest znana standardowa terapia ogólnoustrojowa (np. chrzęstniakomięsak). Każdy pacjent, który odmówi standardowej chemioterapii w leczeniu swojej choroby, jest również uważany za kwalifikującego się. Wcześniejsza terapia adiuwantowa nie będzie się liczyć, jeśli została zakończona ponad 6 miesięcy wcześniej.
• Obecność mierzalnej choroby zgodnie z RECIST v1.1. Zmiany docelowe nie mogą być wybierane z wcześniej napromieniowanego pola, chyba że przed włączeniem do badania została udokumentowana radiograficznie i/lub patologicznie progresja nowotworu w tej zmianie.
• Wszyscy pacjenci muszą wyrazić zgodę na biopsję guza przed leczeniem. Pacjenci, u których biopsja jest technicznie niewykonalna lub w opinii badacza wiązałoby się z niedopuszczalnym ryzykiem, mogą zostać zwolnieni z wymogu biopsji po omówieniu z głównym badaczem.
• Odpowiednia czynność narządów określona w ciągu 21 dni od rozpoczęcia leczenia

• Hematologiczne

  • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1000/ml
  • Płytki krwi ≥75 000/ml
  • Hemoglobina ≥8 g/dl lub ≥5,0 mmol/l

• Nerkowy

  °Kreatynina w surowicy LUB Zmierzony lub obliczony klirens kreatyniny (GFR można również zastosować zamiast kreatyniny lub CrCl) ≤1,5 ​​X górna granica normy (GGN) LUB

  ≥60 ml/min u pacjentów ze stężeniem kreatyniny > 1,5 X ULN w placówce Klirens akreatyniny należy obliczyć zgodnie ze standardem obowiązującym w placówce.

• Wątrobiany

  • Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤ 1,5 X ULN LUB bilirubina bezpośrednia ≤ GGN u pacjentów ze stężeniem bilirubiny całkowitej > 1,5 GGN
  • AspAT (SGOT) i ALT (SGPT) ≤ 2,5 X GGN LUB ≤ 5 X GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby
  • Albumina ≥ 2,5 mg/dl

• Koagulacja

  • Międzynarodowy współczynnik znormalizowany 52 lub czas protrombinowy ≤1,5 ​​x ULN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania antykoagulantów
  • Czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT) ≤1,5 ​​x ULN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania leków przeciwzakrzepowych
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy podczas badania przesiewowego i ≤ 72 godziny przed pierwszym dniem leczenia w ramach badania.
• Uczestnicy płci męskiej i żeńskiej w wieku rozrodczym muszą być chętni do stosowania odpowiedniej metody antykoncepcji, jak opisano w części 11.7, przez cały czas trwania badania przez 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

Uwaga: Abstynencja jest dopuszczalna, jeśli jest to zwykły styl życia i preferowana antykoncepcja dla pacjentki.

Kryteria wyłączenia:

• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym obecne aktywne zakażenie wymagające leczenia ogólnoustrojowego lub objawowa zastoinowa niewydolność serca w ciągu 6 miesięcy
• Ma znane przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą uczestniczyć pod warunkiem, że są stabilni (bez dowodów progresji w obrazowaniu przez co najmniej cztery tygodnie przed pierwszą dawką leczenia próbnego i wszelkie objawy neurologiczne powróciły do ​​wartości wyjściowych), nie mają dowodów na nowy lub powiększający się mózg przerzutów i nie stosują sterydów przez co najmniej 7 dni przed próbnym leczeniem. Wyjątek ten nie obejmuje raka opon mózgowo-rdzeniowych, które jest wykluczone niezależnie od stabilności klinicznej.

• Dowody klinicznie znaczącej immunosupresji, takie jak:

  • Pierwotny stan niedoboru odporności, taki jak ciężki złożony niedobór odporności
  • Jednoczesna infekcja oportunistyczna
  • Otrzymywanie ogólnoustrojowej terapii immunosupresyjnej (> 2 tygodnie), w tym doustnych dawek steroidów > 10 mg/dobę prednizonu lub równoważnej dawki w ciągu 7 dni przed włączeniem. Jednak w przypadku wskazań do stosowania sterydów o podłożu innym niż immunologiczny, według uznania głównego badacza można zezwolić na przewlekłe/aktywne stosowanie małych dawek steroidów. Dawka steroidu dozwolona w tej sytuacji również zależy od uznania głównego badacza. (Dozwolone jest stosowanie sterydów wziewnych lub miejscowych).
• Historia lub objawy objawowej choroby autoimmunologicznej (np. zapalenie płuc, zapalenie kłębuszków nerkowych, zapalenie naczyń lub inne) lub historia aktywnej choroby autoimmunologicznej, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego (tj. stosowanie kortykosteroidów, leków immunosupresyjnych lub środków biologicznych stosowanych w leczeniu chorób autoimmunologicznych) w ciągu ostatnich 2 lat przed rejestracją. Terapia zastępcza (np. tyroksyna w niedoczynności tarczycy, insulina w cukrzycy lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego chorób autoimmunologicznych.
• Znana historia choroby ludzkiego wirusa upośledzenia odporności (HIV) (przeciwciała HIV 1/2).
• Stwierdzono aktywne zapalenie wątroby typu B (np. wykryto wirus zapalenia wątroby typu B metodą PCR) lub wirusowe zapalenie wątroby typu C (np. wykryto HCV RNA [jakościowo]).
• Pacjenci, którzy otrzymali żywą szczepionkę w ciągu 30 dni od daty rozpoczęcia planowanej terapii w ramach badania. Przykłady żywych szczepionek obejmują między innymi: odrę, świnkę, różyczkę, ospę wietrzną, żółtą febrę, wściekliznę, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) i dur brzuszny. Uwaga: Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół inaktywowanymi szczepionkami przeciw grypie i są dozwolone; jednakże donosowe szczepionki przeciw grypie (np. Flu-Mist®) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone.
• Ma znaną historię aktywnej gruźlicy (Bacillus tuberculosis)
• Obecnie uczestniczy i otrzymuje badaną terapię lub uczestniczył w badaniu badanego środka i otrzymał badaną terapię lub stosował badane urządzenie w ciągu 2 tygodni od pierwszej dawki leczenia.

• Miał wcześniej chemioterapię, immunoterapię, terapię biologiczną, celowaną terapię małocząsteczkową lub radioterapię w ciągu 3 tygodni przed dniem 1 badania lub który nie wyzdrowiał (tj. stopień ≤ 1 lub na początku badania) po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych wcześniej podanym środkiem .

  • Uwaga: Osoby z neuropatią stopnia ≤ 2, łysieniem lub niedoczynnością tarczycy stanowią wyjątek od tego kryterium i mogą kwalifikować się do badania.
  • Uwaga: jeśli podmiot przeszedł poważną operację, musiał odpowiednio wyleczyć się z toksyczności i/lub powikłań związanych z interwencją przed rozpoczęciem leczenia ze względu na wcześniej podany środek.
• Obecność stanu żołądkowo-jelitowego, który może wpływać na wchłanianie leku
• Znana alergia lub reakcja na jakikolwiek składnik preparatu badanego leku
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią
• Uczestnicy spodziewający się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty wstępnej lub wizyty przesiewowej, przez 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
• Niezdolność do przestrzegania procedur wymaganych w protokole
• Pacjenci otrzymujący inhibitory monoaminooksydazy (IMAO) lub lek o znaczącej aktywności IMAO (meperydyna, linezolid, błękit metylenowy) w ciągu 21 dni przed badaniem przesiewowym.
• Jakakolwiek historia zespołu serotoninowego (SS) po otrzymaniu leków serotoninergicznych.
• Historia lub obecność nieprawidłowego elektrokardiogramu (EKG), który w opinii badacza ma znaczenie kliniczne. Przesiewowy odstęp QTc 480 milisekund jest wykluczony. W przypadku, gdy pojedynczy odstęp QTc wynosi ≥ 480 milisekund, pacjent może się zapisać, jeśli średni odstęp QTc dla 3 EKG wynosi < 480 milisekund. U pacjentów z opóźnieniem przewodzenia śródkomorowego (odstęp QRS > 120 milisekund) zamiast odstępu QTc można zastosować odstęp JTc za zgodą głównego badacza. JTc musi być < 340 milisekund, jeśli JTc jest używane zamiast QTc. Pacjenci z blokiem lewej odnogi pęczka Hisa są wykluczeni.

Uwaga: Wydłużenie odstępu QTc spowodowane przez stymulator może zostać zarejestrowane, jeśli JTc jest prawidłowe.

• Stosowanie dowolnego inhibitora UGT1A9 od badania przesiewowego do okresu obserwacji, w tym: diklofenaku, imipraminy, ketokonazolu, kwasu mefenamowego i probenecydu.
• Historia wcześniejszej terapii inhibitorem IDO1 w połączeniu z lekiem anty-PD-1/anty-PD-L1/dowolnym innym lekiem specyficznie ukierunkowanym na szlaki punktów kontrolnych. Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej terapię pojedynczym lekiem anty-PD-1/anty-PD-L1 lub pojedynczym inhibitorem IDO1, będą kwalifikować się do tego badania.
• Obecność jakiegokolwiek innego współistniejącego aktywnego nowotworu złośliwego