Ketokonazolový gel versus terkonazolový krém pro vaginální kandidózu

terkonazol - Terkonazol, azolové antimykotikum, inhibuje enzym 14-alfa-lanosterol demetylázu zprostředkovaný houbovým cytochromem P-450. Tento enzym přeměňuje lanosterol na ergosterol. Akumulace 14 alfa-methyl sterolů koreluje s následnou ztrátou ergosterolu v buněčné stěně houby a může být zodpovědná za antifungální aktivitu Terconazolu. Demethylace savčích buněk je méně citlivá na inhibici terkonazolu Terkonazol vykazuje in vitro antifungální aktivitu proti Candida albicans a dalším druhům Candida. MIC (hodnoty maximální insuflační kapacity Terconazolu proti většině Lactobacillus spp. typicky nalezené v lidské vagíně byly ≥128 mcg/ml; proto tyto prospěšné bakterie nejsou ovlivněny medikamentózní léčbou.

Terconazol Vaginální krém 80 mg je indikován k lokální léčbě vulvovaginální kandidózy (moniliáza). Vzhledem k tomu, že tento přípravek je účinný pouze u vulvovaginitidy způsobené rodem Ketoconazol, je širokospektrální antimykotikum, které lze použít perorálně nebo lokálně při léčbě vulvovaginální kandidózy a jiných mykotických infekcí Candida je druhou nejčastější příčinou vaginálních infekcí. Candida albicans je zodpovědná za 80 až 92 % epizod vulvovaginální kandidózy. Zbytek připadá na nealbické druhy Candida, z nichž nejběžnější jsou C. glabrata a C. tropicalis. Sporadické ataky vulvovaginální kandidózy se obvykle vyskytují bez identifikovatelného vyvolávajícího faktoru. Riziko vulvovaginální kandidózy může být vyšší u žen s nekontrolovaným diabetem, které užívají perorální antikoncepci obsahující vysoké hladiny estrogenu nebo užívají antibiotika.

In situ gelovací systémy označují polymerní roztoky, které mohou být podávány jako kapaliny a podléhají fázovému přechodu na polotuhý gel po vystavení fyziologickému prostředí. Hydrogely citlivé na stimuly jsou takové hydrogely, které podléhají reverzibilnímu objemovému fázovému přechodu nebo sol-gelovému fázovému přechodu v reakci na vnější fyzikální podněty, jako jsou (teplota) nebo chemické podněty (ionty). Nejčastěji používané termoreverzibilní gely jsou ty, které jsou připraveny z pluronic blokové kopolymery. Zásadní výhodou in situ tvořících gelů je možnost podávání přesných a reprodukovatelných množství, na rozdíl od již zgelovatělé formulace. Bylo vyvinuto několik systémů pro tvorbu gelu in situ za účelem prodloužení doby zdržení léčiva a zlepšení biologické dostupnosti a řízení uvolňování léčiva změnou struktury gelu v reakci na podněty prostředí. Tyto systémy poskytují jednoduchost a bezpečnost v situacích in vivo. Před dodáním se s nimi manipuluje v tekutém stavu, což pravděpodobně usnadní jejich použití a zvýší povrch kontaktu se sliznicí. Vlastnosti toku polotuhých vaginálních dávkových forem mohou být užitečné k predikci šíření a potahování formulací na vaginálním epitelu. Pokud je přípravek podáván jako kapalina, umožní to lepší roztírání a potahování poševních povrchů než gelové přípravky, které nemají schopnost pokrýt všechny povrchy a nemohou dosáhnout až k epiteliálním záhybům pochvy. Cílem této studie bylo formulovat ketokonazol v nové vaginální mukoadhezivní formě „in situ gel“ a je navržena tak, aby dosáhla následujících cílů:

• Formulace a hodnocení vaginálních gelů ketokonazolu tvořících se in situ.
• Klinické hodnocení připravených vaginálních ketokonazolových gelů in situ u žen trpících vaginální kandidózou.

Materiály a metody:

Příprava ketokonazolového vaginálního in situ gelu Při přípravě in situ tvořících gelů budou použity různé koncentrace pluronic F-127. Medikované in situ tvořící gely budou připravovány na hmotnostním základě metodou Modified Cold Method. Vaginální přípravky budou připraveny v citro-fosfátovém pufru pH (síla vodíku) 4,5.

Charakterizace ketokonazolového vaginálního in situ gelu

• Měření teploty gelace (Tgel) Deset mililitrů studeného roztoku pluronic a magnetická tyčinka se vloží do kádinky (25 ml), která se umístí do nízkoteplotní vodní lázně při pokojové teplotě. Do roztoku vzorku bude ponořen teploměr. Roztok se bude zahřívat konstantní rychlostí za stálého míchání rychlostí 200 otáček za minutu. Teplota, při které se magnetická tyč přestala pohybovat v důsledku gelovatění, bude uvedena jako teplota gelovatění (Tgel) (11).
• Reologické studie Viskozita každého vzorce bude stanovena pomocí viskozimetru Brookfield DV (zředěný objem)-III Ultra (RV model). Použitá vřetena budou 60 pro kapaliny a 95 pro gely. Měření budou prováděna při rychlosti vřetena 15 ot./min. Viskozita bude měřena při různých teplotách 4ºC (stupeň Celsia), 25ºC a 37ºC.
• Uvolňování ketokonazolu in vitro z gelujících přípravků in situ Uvolňování in vitro z gelujících přípravků in situ bude studováno pomocí standardní semipermeabilní celofánové membrány. Membrána se před použitím přes noc namočí do uvolňovacího média (simulovaná vaginální tekutina „SVF“). Jeden gram roztoku formulací se naváží přes membránu v dialytické zkumavce. Připravená zkumavka bude suspendována ve 100 ml čerstvě připraveného SVF (simulovaná vaginální tekutina). Systém bude umístěn do vodní lázně třepačky s konstantní teplotou předem nastavené na 37 + 0,2 ºC a 50 ot./min. Alikvoty (1 ml) se odeberou z uvolňovacího média při každém vzorkování po dobu až 2 hodin a vypočte se množství uvolněného léčiva.