Lipidové mediátory u roztroušené sklerózy (LipidMediators)

Nekontrolovaný nebo neřešený zánět je spojen s několika široce se vyskytujícími onemocněními, jako je roztroušená skleróza (MS), která je nejčastějším chronickým zánětlivým demyelinizačním onemocněním centrálního nervového systému a hlavní příčinou invalidity, spouštěné autoimunitní reakcí na myelin, která nakonec vede k progresivní neurodegeneraci. Přestože se znalosti o její základní imunopatogenezi značně zlepšily a většinou se má za to, že jsou zprostředkovány autoreaktivními T buňkami, které způsobují smrt oligodendrocytů a poškození axonů, což má za následek demyelinizaci, synaptickou alteraci a ztrátu neuronů, stále existuje neuspokojená potřeba nové diagnostické a terapeutické možnosti, zejména u progresivních forem RS, na které dosud nejsou dostupné léky. V posledních letech byly identifikovány dříve nerozpoznané metabolity, nazývané specializované pro-rozlišovací lipidové mediátory (SPM), dočasně a prostorově syntetizované z omega-3 polynenasycených mastných kyselin, které se ukázaly jako biomarkery a silné mediátory, které řídí velikost a rozsah zánětlivých příhod. aktivací místních programů pro rozlišení. Přestože se objevující údaje naznačují, že SPM mohou kontrolovat chronický zánět, výzkum těchto mediátorů RS stále chybí. Je tedy zapotřebí podrobného zkoumání k identifikaci SPM jako modulátorů zánětu a progrese onemocnění u RS, což by mohlo vést k vývoji nových léčebných postupů modifikujících onemocnění.

Hypotéza a význam:

Naší hypotézou je, že základním mechanismem chronického zánětu u RS by mohlo být selhání aktivace pro-řešicích mechanismů, zahrnujících nově objevené mediátory řešení zánětu odvozené od omega-3 esenciálních mastných kyselin: resolviny, maresiny a protektiny. Endogenní mechanismy, které omezují nadměrný zánět a urychlují jeho včasné vyřešení, jsou velmi zajímavé; naše zjištění, že tyto SPM (nedávno identifikované také v lidských lymfoidních orgánech, kde dochází k většině diferenciace T-buněk naivních vůči efektorům) vykonávají necytotoxickou regulační roli na buňkách centrální inautoimunity a působí na rovnováhu mezi patogenními Th1/Th17 a tolerogenními Treg buňkami - typicky pozměněné u RS - představuje slibný začátek pro nový směr výzkumu RS. Objasnění těchto mechanismů fungujících invivo k udržení akutního zánětu ve fyziologických hranicích, jakož i ke stimulaci řešení a prevenci chronického zánětu je zvláště významné a nabízí novou příležitost ke zvládnutí RS.

Předběžné údaje:

Díky pokračující spolupráci s Prof. Serhanem z Harvard Medical School (otcem a vynálezcem SPM) jsme poprvé prokázali, že specifické SPM modulují adaptivní imunitní reakce v T buňkách lidské periferní krve. Tyto SPM silně snižují produkci cytokinů z aktivovaných T buněk, zabraňují diferenciaci naivních CD4 T-buněk na Th1 a Th17 a posilují de novo tvorbu a funkci Foxp3+ regulačních T (Tregs) buněk. Tyto výsledky jsou podpořeny in vivo na myším modelu deficitní elongázy 2 (Elovl2-/-), klíčového enzymu pro syntézu DHA (prekurzor resolvinů a maresinů). Tato zjištění naznačují, že SPM mohou působit na rovnováhu mezi patogenními Th1/Th17 a tolerogenními Treg buňkami a poskytují nový důkaz pro terapeutické přístupy založené na SPM k modulaci chronických zánětlivých a autoimunitních onemocnění zprostředkovaných T-buňkami.

Konkrétní cíle:

Charakterizace rozlišovacího kódu zánětu u pacientů s RS Zkoumání potenciálu SPM při modulaci ex vivo/in vitro T buněk u pacientů s RS Využití terapeutického potenciálu SPM na zvířecích modelech RS