Mediadores lipídicos en la esclerosis múltiple (LipidMediators)

La inflamación descontrolada o no resuelta está asociada con varias enfermedades que ocurren ampliamente, como la esclerosis múltiple (EM), que es la enfermedad desmielinizante inflamatoria crónica más común del sistema nervioso central y una de las principales causas de discapacidad, provocada por una respuesta autoinmune a la mielina que eventualmente conduce a la neurodegeneración progresiva. Aunque el conocimiento sobre su inmunopatogénesis subyacente ha mejorado considerablemente y se cree que está mediado principalmente por células T autorreactivas que causan la muerte de oligodendrocitos y daño axonal, lo que resulta en desmielinización, alteración sináptica y pérdida neuronal, todavía existe una necesidad insatisfecha de nuevas opciones diagnósticas y terapéuticas, especialmente para las formas progresivas de EM para las que todavía no hay fármacos disponibles. En los últimos años, se identificaron metabolitos previamente no reconocidos, denominados mediadores lipídicos pro-resolutivos (SPM) especializados, sintetizados temporal y espacialmente a partir de ácidos grasos poliinsaturados omega-3, y han surgido como biomarcadores y potentes mediadores que controlan la magnitud y el alcance de los eventos inflamatorios. activando los programas de resolución locales. A pesar de que los datos emergentes sugieren que los SPM podrían controlar la inflamación crónica, aún no se han realizado investigaciones sobre estos mediadores en la EM. Por lo tanto, se necesita una investigación detallada para identificar los SPM como moduladores de la inflamación y la progresión de la enfermedad en la EM, lo que podría conducir al desarrollo de nuevos tratamientos modificadores de la enfermedad.

Hipótesis y significado:

Nuestra hipótesis es que el mecanismo subyacente de la inflamación crónica en la EM podría ser la falla en la activación de los mecanismos pro-resolución, que involucran a los mediadores de resolución de la inflamación derivados de los ácidos grasos esenciales omega-3 recientemente descubiertos: resolvinas, maresinas y protectinas. Los mecanismos endógenos que reducen la inflamación excesiva y promueven su resolución oportuna son de considerable interés; nuestros hallazgos de que estas SPM (recientemente identificadas también en órganos linfoides humanos, donde ocurre la diferenciación de células T vírgenes a efectoras) ejercen un papel regulador no citotóxico en la inautoinmunidad central de las células, actuando sobre el equilibrio entre las células Th1/Th17 patógenas y las células Treg tolerogénicas. - típicamente alterado en la EM - representa un comienzo prometedor para una nueva vía de investigación para la EM. La elucidación de estos mecanismos que operan in vivo para mantener la inflamación aguda dentro de los límites fisiológicos, así como para estimular la resolución y prevenir la inflamación crónica, es particularmente importante y ofrece una nueva oportunidad para controlar la EM.

Datos preliminares:

Gracias a una colaboración en curso con el Prof. Serhan de la Facultad de Medicina de Harvard (el padre e inventor de las SPM), hemos demostrado por primera vez que las SPM específicas modulan las respuestas inmunitarias adaptativas en las células T de sangre periférica humana. Estos SPM reducen fuertemente la producción de citoquinas de las células T activadas, previenen la diferenciación de células T CD4 vírgenes en Th1 y Th17 y mejoran la generación de novo y la función de las células T reguladoras Foxp3+ (Tregs). Estos resultados están respaldados in vivo en un modelo de ratón con deficiencia de elongasa 2 (Elovl2-/-), la enzima clave para la síntesis de DHA (el precursor de las resolvinas y las maresinas). Estos hallazgos sugieren que las SPM podrían actuar sobre el equilibrio entre las células Treg patogénicas Th1/Th17 y las tolerogénicas y proporcionar una nueva evidencia para los enfoques terapéuticos basados ​​en SPM para modular las enfermedades autoinmunes e inflamatorias crónicas mediadas por células T.

Objetivos específicos:

Caracterización del código de resolución de la inflamación en pacientes con EM Investigación del potencial de las SPM en la modulación de células T ex vivo/in vitro en pacientes con EM Explotación del potencial terapéutico de las SPM en modelos animales de EM