Médiateurs lipidiques dans la sclérose en plaques (LipidMediators)

L'inflammation non contrôlée ou non résolue est associée à plusieurs maladies courantes telles que la sclérose en plaques (SEP), qui est la maladie inflammatoire démyélinisante chronique la plus courante du système nerveux central et une cause majeure d'invalidité, déclenchée par une réponse auto-immune à la myéline qui finit par entraîner à la neurodégénérescence progressive. Bien que les connaissances sur son immunopathogenèse sous-jacente se soient considérablement améliorées et que l'on pense principalement qu'elles sont médiées par des cellules T autoréactives qui provoquent la mort des oligodendrocytes et des lésions axonales, entraînant une démyélinisation, une altération synaptique et une perte neuronale, il existe toujours un besoin non satisfait de de nouvelles options diagnostiques et thérapeutiques, notamment pour les formes évolutives de SEP pour lesquelles aucun médicament n'est encore disponible. Ces dernières années, des métabolites auparavant non reconnus, appelés médiateurs lipidiques pro-résolvants (SPM) spécialisés, synthétisés dans le temps et dans l'espace à partir d'acides gras polyinsaturés oméga-3, ont été identifiés et sont devenus des biomarqueurs et des médiateurs puissants qui contrôlent l'ampleur et l'étendue des événements inflammatoires. en activant des programmes de résolution locaux. Bien que des données émergentes suggèrent que les SPM pourraient contrôler l'inflammation chronique, la recherche sur ces médiateurs dans la SEP est toujours absente. Ainsi, une enquête détaillée est nécessaire pour identifier les SPM en tant que modulateurs de l'inflammation et de la progression de la maladie dans la SEP, ce qui pourrait conduire au développement de nouveaux traitements modificateurs de la maladie.

Hypothèse et signification :

Notre hypothèse est que le mécanisme sous-jacent de l'inflammation chronique dans la SEP pourrait être l'échec de l'activation des mécanismes de pro-résolution, impliquant les médiateurs de la résolution de l'inflammation dérivés des acides gras essentiels oméga-3 récemment découverts : les résolvines, les marésines et les protectines. Les mécanismes endogènes qui limitent l'inflammation excessive et favorisent sa résolution rapide présentent un intérêt considérable ; nos découvertes que ces SPM (récemment identifiés également dans les organes lymphoïdes humains, où se produit la plupart de la différenciation des lymphocytes T naïfs à effecteurs) exercent un rôle régulateur non cytotoxique sur l'auto-immunité centrale des cellules, agissant sur l'équilibre entre les cellules Th1/Th17 pathogènes et les cellules Treg tolérogènes - typiquement altérée dans la SEP - représente un début prometteur pour une nouvelle voie de recherche sur la SEP. L'élucidation de ces mécanismes opérant in vivo pour maintenir l'inflammation aiguë dans les limites physiologiques ainsi que pour stimuler la résolution et prévenir l'inflammation chronique est particulièrement importante et offre une nouvelle opportunité de gérer la SEP.

Données préliminaires:

Grâce à une collaboration continue avec le professeur Serhan de la Harvard Medical School (le père et l'inventeur des SPM), nous avons démontré pour la première fois que des SPM spécifiques modulent les réponses immunitaires adaptatives dans les cellules T du sang périphérique humain. Ces SPM réduisent fortement la production de cytokines à partir des lymphocytes T activés, empêchent la différenciation des lymphocytes T CD4 naïfs en Th1 et Th17 et améliorent la génération et la fonction de novo des lymphocytes T régulateurs Foxp3+ (Tregs). Ces résultats sont confirmés in vivo dans un modèle murin déficient en elongase 2 (Elovl2-/-), l'enzyme clé de la synthèse de DHA (précurseur des résolvines et des marésines). Ces résultats suggèrent que les SPM pourraient agir sur l'équilibre entre les cellules Th1/Th17 pathogènes et les cellules Treg tolérogènes et fournir une nouvelle preuve d'approches thérapeutiques basées sur les SPM pour moduler les maladies inflammatoires et auto-immunes chroniques médiées par les lymphocytes T.

Objectifs spécifiques :

Caractérisation du code de résolution de l'inflammation chez les patients atteints de SEPEnquête sur le potentiel des SPM dans la modulation des lymphocytes T ex vivo/in vitro chez les patients atteints de SEPExploitation du potentiel thérapeutique des SPM dans des modèles animaux de SEP