Lipid mediátorok sclerosis multiplexben (LipidMediators)

A kontrollálatlan vagy megoldatlan gyulladás számos széles körben előforduló betegséggel jár, mint például a sclerosis multiplex (MS), amely a központi idegrendszer leggyakoribb krónikus gyulladásos demyelinisatiós betegsége és a fogyatékosság egyik fő oka, amelyet a mielinre adott autoimmun válasz vált ki, ami végül Bár a mögöttes immunpatogenezissel kapcsolatos ismeretek jelentősen javultak, és úgy vélik, hogy többnyire autoreaktív T-sejtek közvetítik, amelyek oligodendrocita halált és axonkárosodást okoznak, ami demyelinizációt, szinaptikus elváltozásokat és idegsejtek elvesztését eredményezi, továbbra is kielégítetlen az igény új diagnosztikai és terápiás lehetőségek, különösen az SM progresszív formái esetében, amelyekre még nem állnak rendelkezésre gyógyszerek. Az elmúlt években korábban fel nem ismert metabolitokat azonosítottak, amelyeket speciális pro-resolving lipid mediátoroknak (SPM-eknek) neveztek, amelyeket időben és térben omega-3 többszörösen telítetlen zsírsavakból szintetizáltak, és biomarkerekként és erős mediátorokként jelentek meg, amelyek szabályozzák a gyulladásos események nagyságát és mértékét. helyi feloldó programok aktiválásával. Annak ellenére, hogy az újonnan megjelent adatok azt sugallják, hogy az SPM-ek kontrollálhatják a krónikus gyulladást, ezekkel a mediátorokkal kapcsolatos kutatás még mindig hiányzik az SM-ben. Ezért részletes vizsgálatra van szükség az SPM-ek azonosításához, mint a gyulladás és a betegség progressziójának modulátorai SM-ben, ami új betegségmódosító kezelések kifejlesztéséhez vezethet.

Hipotézis és jelentősége:

Feltételezésünk az, hogy az SM-ben a krónikus gyulladás mögött meghúzódó mechanizmus a pro-rezolváló mechanizmusok aktiválásának kudarca lehet, amelyek magukban foglalják az újonnan felfedezett omega-3 esszenciális zsírsavakból származó, a gyulladás oldását segítő mediátorokat: a rezolvinokat, marezineket és protektinekeket. Jelentős érdeklődésre tartanak számot azok az endogén mechanizmusok, amelyek csökkentik a túlzott gyulladást és gyorsítják a gyógyulást; megállapításaink szerint ezek az SPM-ek (a közelmúltban humán limfoid szervekben is azonosítottak, ahol a legtöbb naiv, hogy effektor T-sejt differenciálódás történik) nem citotoxikus szabályozó szerepet töltenek be a sejtek központi inautoimmunitásában, hatnak a patogén Th1/Th17 és a tolerogén Treg sejtek közötti egyensúlyra. - az SM-ben jellemzően megváltozott - ígéretes kezdetet jelent az SM kutatásának új irányába. Ezeknek az in vivo működő mechanizmusoknak a feltárása az akut gyulladás fiziológiai határokon belül tartására, valamint a feloldódás serkentésére és a krónikus gyulladás megelőzésére különösen jelentős, és új lehetőséget kínál az SM kezelésében.

Előzetes adatok:

Prof. Serhannal, a Harvard Medical School-tól (az SPM-ek atyja és feltalálója) folytatott folyamatos együttműködésnek köszönhetően először bizonyítottuk, hogy specifikus SPM-ek modulálják az adaptív immunválaszokat a humán perifériás vér T-sejtjeiben. Ezek az SPM-ek erősen csökkentik az aktivált T-sejtek citokintermelését, megakadályozzák a naiv CD4 T-sejtek Th1 és Th17 differenciálódását, és fokozzák a Foxp3+ szabályozó T-sejtek (Tregs) de novo képződését és működését. Ezeket az eredményeket in vivo alátámasztják egy egérmodell-hiányos elongáz 2 (Elovl2-/-), a DHA-szintézis kulcsenzime (a rezolvinok és marezinek prekurzora). Ezek az eredmények arra utalnak, hogy az SPM-ek befolyásolhatják a patogén Th1/Th17 és a tolerogén Treg-sejtek közötti egyensúlyt, és új bizonyítékot szolgáltathatnak az SPM-alapú terápiás megközelítésekre a T-sejtek által közvetített krónikus gyulladásos és autoimmun betegségek modulálására.

Konkrét célok:

A gyulladás rezolváló kódjának jellemzése SM betegekben Az SPM-ek potenciáljának vizsgálata ex vivo/in vitro T-sejtek modulálásában SM betegekben Az SPM-ek terápiás potenciáljának kiaknázása SM állatmodellekben