Lipide-mediatoren bij multiple sclerose (LipidMediators)

Ongecontroleerde of onopgeloste ontsteking wordt geassocieerd met verschillende veel voorkomende ziekten zoals multiple sclerose (MS), de meest voorkomende chronische inflammatoire demyeliniserende ziekte van het centrale zenuwstelsel en een belangrijke oorzaak van invaliditeit, veroorzaakt door een auto-immuunreactie op myeline die uiteindelijk leidt tot tot progressieve neurodegeneratie. Hoewel de kennis over de onderliggende immunopathogenese aanzienlijk is verbeterd en meestal wordt aangenomen dat deze wordt gemedieerd door autoreactieve T-cellen die de dood van oligodendrocyten en axonale schade veroorzaken, resulterend in demyelinisatie, synaptische verandering en neuronaal verlies, is er nog steeds een onvervulde behoefte aan nieuwe diagnostische en therapeutische mogelijkheden, vooral voor de progressieve vormen van MS waarvoor nog geen medicijnen beschikbaar zijn. In de afgelopen jaren werden voorheen niet-herkende metabolieten, gespecialiseerde pro-resolving lipide mediatoren (SPM's) genoemd, tijdelijk en ruimtelijk gesynthetiseerd uit omega-3 meervoudig onverzadigde vetzuren, geïdentificeerd en zijn naar voren gekomen als biomarkers en krachtige mediatoren die de omvang en omvang van ontstekingsgebeurtenissen beheersen. door lokale resolutieprogramma's te activeren. Ondanks nieuwe gegevens die suggereren dat SPM's chronische ontstekingen kunnen beheersen, is er nog steeds geen onderzoek naar deze mediatoren bij MS. Er is dus een gedetailleerd onderzoek nodig om SPM's te identificeren als modulatoren van ontsteking en ziekteprogressie bij MS, wat zou kunnen leiden tot de ontwikkeling van nieuwe ziektemodificerende behandelingen.

Hypothese en betekenis:

Onze hypothese is dat het onderliggende mechanisme van chronische ontsteking bij MS het falen zou kunnen zijn van het activeren van pro-oplossingsmechanismen, waarbij de nieuw ontdekte van omega-3 essentiële vetzuren afgeleide mediatoren van het oplossen van ontsteking betrokken zijn: resolvins, maresins en protectins. Endogene mechanismen die overmatige ontsteking beperken en ervoor zorgen dat deze tijdig wordt opgelost, zijn van groot belang; onze bevindingen dat deze SPM's (onlangs ook geïdentificeerd in menselijke lymfoïde organen, waar de meeste naïeve-naar-effector T-celdifferentiatie plaatsvindt) een niet-cytotoxische regulerende rol uitoefenen op de centrale onauto-immuniteit van cellen, en werken op de balans tussen pathogene Th1/Th17- en tolerogene Treg-cellen - typisch veranderd bij MS - vertegenwoordigt een veelbelovend begin voor een nieuwe weg van onderzoek naar MS. De opheldering van deze mechanismen die in vivo werken om acute ontsteking binnen fysiologische grenzen te houden en om resolutie te stimuleren en chronische ontsteking te voorkomen, is bijzonder belangrijk en biedt een nieuwe mogelijkheid om MS te beheersen.

Voorlopige gegevens:

Dankzij een voortdurende samenwerking met prof. Serhan van de Harvard Medical School (de vader en uitvinder van SPM's) hebben we voor het eerst aangetoond dat specifieke SPM's adaptieve immuunresponsen moduleren in menselijke T-cellen in het perifere bloed. Deze SPM's verminderen de cytokineproductie van geactiveerde T-cellen sterk, voorkomen naïeve CD4 T-celdifferentiatie in Th1 en Th17 en verbeteren de de novo generatie en functie van Foxp3+ regulerende T (Tregs)-cellen. Deze resultaten worden in vivo ondersteund in een muismodel met deficiëntie elongase 2 (Elovl2-/-), het sleutelenzym voor DHA-synthese (de voorloper van resolvinen en maresins). Deze bevindingen suggereren dat SPM's zouden kunnen werken op de balans tussen pathogene Th1/Th17- en tolerogene Treg-cellen en een nieuw bewijs leveren voor op SPM gebaseerde therapeutische benaderingen om door T-cellen gemedieerde chronische inflammatoire en auto-immuunziekten te moduleren.

Specifieke doelstellingen:

Karakterisering van de resolutiecode van ontsteking bij MS-patiënten Onderzoek naar het potentieel van SPM's bij het moduleren van ex vivo/in vitro T-cellen bij MS-patiënten Exploitatie van het therapeutisch potentieel van SPM's in diermodellen van MS