Lipidmediatorer ved multippel sklerose (LipidMediators)

Ukontrollert eller uløst betennelse er assosiert med flere utbredt forekommende sykdommer som multippel sklerose (MS), som er den vanligste kroniske inflammatoriske demyeliniserende sykdommen i sentralnervesystemet og en hovedårsak til funksjonshemming, utløst av en autoimmun respons på myelin som til slutt fører til til progressiv nevrodegenerasjon. Selv om kunnskapen om dens underliggende immunopatogenese har blitt betraktelig forbedret og mest antas å være mediert av autoreaktive T-celler som forårsaker oligodendrocyttdød og aksonal skade, noe som resulterer i demyelinisering, synaptisk endring og nevronalt tap, er det fortsatt et udekket behov for nye diagnostiske og terapeutiske alternativer, spesielt for de progressive formene for MS som det fortsatt ikke finnes noen medisiner for. I løpet av de siste årene har tidligere ukjente metabolitter, kalt spesialiserte pro-resolving lipid mediatorer (SPM), syntetisert i tid og rom syntetisert fra omega-3 flerumettede fettsyrer, identifisert og har dukket opp som biomarkører og potente mediatorer som kontrollerer omfanget og omfanget av inflammatoriske hendelser. ved å aktivere lokale oppløsningsprogrammer. Til tross for nye data tyder på at SPM kan kontrollere kronisk betennelse, er forskning på disse mediatorene på MS fortsatt fraværende. En detaljert undersøkelse er derfor nødvendig for å identifisere SPM som modulatorer av betennelse og sykdomsprogresjon i MS, noe som kan føre til utvikling av nye sykdomsmodifiserende behandlinger.

Hypotese og betydning:

Vår hypotese er at den underliggende mekanismen for kronisk betennelse i MS kan være svikt i å aktivere pro-oppløsningsmekanismer, som involverer de nyoppdagede omega-3 essensielle fettsyrer-avledede mediatorene for oppløsning av betennelse: resolviner, maresins og protectiner. Endogene mekanismer som begrenser overdreven betennelse og gir rettidig løsning er av betydelig interesse; våre funn om at disse SPM-ene (nylig identifisert også i humane lymfoide organer, der mest naive-til-effektor-T-celledifferensiering forekommer) utøver en ikke-cytotoksisk regulatorisk rolle på cellenes sentrale inautoimmunitet, og virker på balansen mellom patogene Th1/Th17 og tolerogene Treg-celler - vanligvis endret i MS - representerer en lovende begynnelse for en ny forskningsvei for MS. Belysningen av disse mekanismene som virker invivo for å holde akutt betennelse innenfor fysiologiske grenser, samt stimulere til oppløsning og forhindre kronisk betennelse er spesielt viktig og tilbyr en ny mulighet til å håndtere MS.

Foreløpige data:

Takket være et pågående samarbeid med prof. Serhan fra Harvard Medical School (faren og oppfinneren av SPM-er) har vi for første gang demonstrert at spesifikke SPM-er modulerer adaptive immunresponser i humane perifere blod-T-celler. Disse SPM-ene reduserer cytokinproduksjonen fra aktiverte T-celler sterkt, forhindrer naiv CD4 T-celledifferensiering til Th1 og Th17 og forbedrer de novo generasjonen og funksjonen til Foxp3+ regulatoriske T (Tregs) celler. Disse resultatene støttes in vivo i en musemodell mangelfull elongase 2 (Elovl2-/-), nøkkelenzymet for DHA-syntese (forløperen til resolviner og maresiner). Disse funnene tyder på at SPM-er kan virke på balansen mellom patogene Th1/Th17 og tolerogene Treg-celler og gi nye bevis for SPM-baserte terapeutiske tilnærminger for å modulere T-cellemedierte kroniske inflammatoriske og autoimmune sykdommer.

Spesifikke mål:

Karakterisering av oppløsningskoden for betennelse hos MS-pasienter Undersøkelse av SPMs potensiale ved modulering av ex vivo/in vitro T-celler hos MS-pasienter Utnyttelse av det terapeutiske potensialet til SPM i dyremodeller av MS