Mediatory lipidowe w stwardnieniu rozsianym (LipidMediators)

Niekontrolowane lub nierozwiązane stany zapalne są związane z kilkoma szeroko występującymi chorobami, takimi jak stwardnienie rozsiane (SM), które jest najczęstszą przewlekłą zapalną chorobą demielinizacyjną ośrodkowego układu nerwowego i główną przyczyną niepełnosprawności, wyzwalaną przez odpowiedź autoimmunologiczną na mielinę, która ostatecznie prowadzi do do postępującej neurodegeneracji. Chociaż wiedza na temat leżącej u jej podstaw immunopatogenezy uległa znacznej poprawie i uważa się, że w większości przypadków pośredniczą w niej autoreaktywne limfocyty T, które powodują śmierć oligodendrocytów i uszkodzenie aksonów, powodując demielinizację, zmiany synaptyczne i utratę neuronów, nadal istnieje niezaspokojona potrzeba nowe możliwości diagnostyczne i terapeutyczne, zwłaszcza w przypadku postępujących postaci SM, na które wciąż nie ma dostępnych leków. W ostatnich latach zidentyfikowano wcześniej nierozpoznane metabolity, zwane wyspecjalizowanymi mediatorami lipidowymi pro-rozdzielczymi (SPM), czasowo i przestrzennie syntetyzowanymi z wielonienasyconych kwasów tłuszczowych omega-3, które okazały się biomarkerami i silnymi mediatorami, które kontrolują wielkość i zakres zdarzeń zapalnych poprzez aktywację lokalnych programów naprawczych. Pomimo pojawiających się danych sugerujących, że SPM mogą kontrolować przewlekłe stany zapalne, nadal nie ma badań nad tymi mediatorami w SM. Dlatego potrzebne są szczegółowe badania, aby zidentyfikować SPM jako modulatory stanu zapalnego i postępu choroby w SM, co może prowadzić do opracowania nowych metod leczenia modyfikujących przebieg choroby.

Hipoteza i znaczenie:

Naszą hipotezą jest, że mechanizmem leżącym u podstaw przewlekłego stanu zapalnego w SM może być niewydolność aktywacji mechanizmów sprzyjających rozwiązaniu, obejmujących nowo odkryte mediatory ustępowania stanu zapalnego pochodzące z kwasów tłuszczowych omega-3: rezolwiny, marezyny i protektyny. Duże zainteresowanie budzą mechanizmy endogenne, które ograniczają nadmierny stan zapalny i przyspieszają jego szybkie wyeliminowanie; nasze ustalenia, że ​​te SPM (niedawno zidentyfikowane również w ludzkich narządach limfatycznych, gdzie występuje większość różnicowania komórek T naiwnych do efektorowych) wywierają niecytotoksyczną rolę regulacyjną na centralną nieautoimmunologię komórek, działając na równowagę między patogennymi Th1 / Th17 a tolerogennymi komórkami Treg – typowo zmieniony w SM – stanowi obiecujący początek nowej drogi badań nad SM. Wyjaśnienie tych mechanizmów działających in vivo w celu utrzymania ostrego stanu zapalnego w granicach fizjologicznych, a także w celu stymulacji rozwiązania i zapobiegania przewlekłemu zapaleniu jest szczególnie istotne i oferuje nową możliwość zarządzania SM.

Wstępne dane:

Dzięki ciągłej współpracy z prof. Serhanem z Harvard Medical School (ojcem i wynalazcą SPM) po raz pierwszy wykazaliśmy, że określone SPM modulują adaptacyjne odpowiedzi immunologiczne w ludzkich limfocytach T krwi obwodowej. Te SPM silnie zmniejszają wytwarzanie cytokin z aktywowanych komórek T, zapobiegają różnicowaniu naiwnych komórek T CD4 w Th1 i Th17 oraz wzmacniają wytwarzanie de novo i funkcję regulatorowych komórek T Foxp3 + (Tregs). Wyniki te są potwierdzone in vivo w mysim modelu z niedoborem elongazy 2 (Elovl2-/-), kluczowego enzymu do syntezy DHA (prekursora resolwin i marezyn). Odkrycia te sugerują, że SPM mogą działać na równowagę między patogennymi komórkami Th1 / Th17 a tolerogennymi komórkami Treg i dostarczają nowych dowodów na oparte na SPM podejścia terapeutyczne do modulowania przewlekłych chorób zapalnych i autoimmunologicznych, w których pośredniczą komórki T.

Cele szczegółowe:

Charakterystyka kodu rozdzielczości stanu zapalnego u pacjentów z SM Badanie potencjału SPM w modulowaniu komórek T ex vivo/in vitro u pacjentów z SM Wykorzystanie potencjału terapeutycznego SPM w zwierzęcych modelach SM