Lipidmediatorer ved multipel sklerose (LipidMediators)

Ukontrolleret eller uafklaret betændelse er forbundet med adskillige udbredt forekommende sygdomme såsom multipel sklerose (MS), som er den mest almindelige kroniske inflammatoriske demyeliniserende sygdom i centralnervesystemet og en væsentlig årsag til invaliditet, udløst af en autoimmun respons på myelin, der i sidste ende fører til til progressiv neurodegeneration. Selvom viden om dens underliggende immunopatogenese er væsentligt forbedret og for det meste menes at være medieret af autoreaktive T-celler, der forårsager oligodendrocytdød og aksonal skade, hvilket resulterer i demyelinisering, synaptisk ændring og neuronalt tab, er der stadig et udækket behov for nye diagnostiske og terapeutiske muligheder, især for de progressive former for MS, for hvilke der stadig ikke findes lægemidler. I de senere år er tidligere ukendte metabolitter, kaldet specialiserede pro-resolving lipid mediatorer (SPM'er), tidsligt og rumligt syntetiseret fra omega-3 flerumættede fedtsyrer, blevet identificeret og er dukket op som biomarkører og potente mediatorer, der kontrollerer omfanget og omfanget af inflammatoriske hændelser. ved at aktivere lokale opløsningsprogrammer. På trods af nye data tyder på, at SPM'er kan kontrollere kronisk inflammation, er forskning om disse mediatorer på MS stadig fraværende. Der er således behov for en detaljeret undersøgelse for at identificere SPM'er som modulatorer af inflammation og sygdomsprogression i MS, hvilket kan føre til udvikling af nye sygdomsmodificerende behandlinger.

Hypotese og betydning:

Vores hypotese er, at den underliggende mekanisme for kronisk inflammation i MS kan være svigt af aktivering af pro-opløsningsmekanismer, der involverer de nyopdagede omega-3 essentielle fedtsyrer-afledte mediatorer af opløsning af inflammation: resolviner, maresins og protectiner. Endogene mekanismer, der begrænser overdreven inflammation og fremskynder rettidig opløsning, er af betydelig interesse; vores resultater af, at disse SPM'er (for nylig også identificeret i humane lymfoide organer, hvor den mest naive-til-effektor T-celledifferentiering forekommer) udøver en ikke-cytotoksisk regulerende rolle på cellers centrale inautoimmunitet, idet de virker på balancen mellem patogene Th1/Th17 og tolerogene Treg-celler - typisk ændret i MS - repræsenterer en lovende begyndelse for en ny forskningsvej for MS. Belysningen af ​​disse mekanismer, der virker invivo for at holde akut inflammation inden for fysiologiske grænser samt stimulere opløsning og forebygge kronisk inflammation er særlig vigtig og tilbyder en ny mulighed for at håndtere MS.

Foreløbige data:

Takket være et løbende samarbejde med Prof. Serhan fra Harvard Medical School (faderen og opfinderen af ​​SPM'er) har vi for første gang demonstreret, at specifikke SPM'er modulerer adaptive immunresponser i humane perifere blod-T-celler. Disse SPM'er reducerer kraftigt cytokinproduktion fra aktiverede T-celler, forhindrer naiv CD4 T-celledifferentiering til Th1 og Th17 og forbedrer de novo-genereringen og funktionen af ​​Foxp3+ regulatoriske T (Tregs) celler. Disse resultater understøttes in vivo i en musemodel, der mangler elongase 2 (Elovl2-/-), nøgleenzymet for DHA-syntese (forløberen for resolviner og maresiner). Disse resultater tyder på, at SPM'er kan virke på balancen mellem patogene Th1/Th17 og tolerogene Treg-celler og give et nyt bevis for SPM-baserede terapeutiske tilgange til at modulere T-cellemedierede kroniske inflammatoriske og autoimmune sygdomme.

Specifikke mål:

Karakterisering af opløsningskoden for inflammation hos MS-patienter Undersøgelse af SPMs potentiale ved modulering af ex vivo/in vitro T-celler hos MS-patienter Udnyttelse af det terapeutiske potentiale af SPM i dyremodeller af MS