Mediadores Lipídicos na Esclerose Múltipla (LipidMediators)

A inflamação descontrolada ou não resolvida está associada a várias doenças de ocorrência ampla, como a esclerose múltipla (EM), que é a doença inflamatória desmielinizante crônica mais comum do sistema nervoso central e uma das principais causas de incapacidade, desencadeada por uma resposta autoimune à mielina que eventualmente leva à neurodegeneração progressiva. Embora o conhecimento sobre sua imunopatogênese subjacente tenha melhorado consideravelmente e acredita-se que seja mediado por células T auto-reativas que causam morte de oligodendrócitos e dano axonal, resultando em desmielinização, alteração sináptica e perda neuronal, ainda há uma necessidade não atendida de novas opções diagnósticas e terapêuticas, especialmente para as formas progressivas de EM para as quais ainda não há medicamentos disponíveis. Nos últimos anos, metabólitos anteriormente não reconhecidos, denominados mediadores lipídicos pró-resolução especializados (SPMs), sintetizados temporal e espacialmente a partir de ácidos graxos poliinsaturados ômega-3, foram identificados e surgiram como biomarcadores e potentes mediadores que controlam a magnitude e a extensão de eventos inflamatórios. ativando programas de resolução local. Apesar dos dados emergentes sugerirem que os SPMs podem controlar a inflamação crônica, a pesquisa sobre esses mediadores na EM ainda está ausente. Assim, uma investigação detalhada é necessária para identificar os SPMs como moduladores da inflamação e progressão da doença na EM, o que pode levar ao desenvolvimento de novos tratamentos modificadores da doença.

Hipótese e Significado:

Nossa hipótese é que o mecanismo subjacente da inflamação crônica na EM pode ser a falha na ativação de mecanismos pró-resolução, envolvendo os recém-descobertos mediadores derivados de ácidos graxos essenciais ômega-3 da resolução da inflamação: resolvinas, maresinas e protectinas. Mecanismos endógenos que restringem a inflamação excessiva e promovem sua resolução oportuna são de considerável interesse; nossos achados de que esses SPMs (recentemente identificados também em órgãos linfoides humanos, onde ocorre a maior diferenciação de células T virgens para efetoras) exercem um papel regulador não citotóxico em células de inautoimunidade central, atuando no equilíbrio entre células Th1/Th17 patogênicas e células Treg tolerogênicas - tipicamente alterado em MS -representa um começo promissor para uma nova via de pesquisa para MS. A elucidação desses mecanismos que operam in vivo para manter a inflamação aguda dentro dos limites fisiológicos, bem como para estimular a resolução e prevenir a inflamação crônica é particularmente significativa e oferece uma nova oportunidade para o manejo da EM.

Dados preliminares:

Graças a uma colaboração contínua com o Prof. Serhan da Harvard Medical School (o pai e inventor dos SPMs), demonstramos pela primeira vez que SPMs específicos modulam respostas imunes adaptativas em células T do sangue periférico humano. Esses SPMs reduzem fortemente a produção de citocinas de células T ativadas, impedem a diferenciação de células T CD4 naïve em Th1 e Th17 e aumentam a geração de novo e a função das células T reguladoras Foxp3+ (Tregs). Esses resultados são suportados in vivo em um modelo de camundongo deficiente em elongase 2 (Elovl2-/-), a enzima chave para a síntese de DHA (o precursor de resolvinas e maresinas). Esses achados sugerem que os SPMs podem atuar no equilíbrio entre células Th1/Th17 patogênicas e células Treg tolerogênicas e fornecem uma nova evidência para abordagens terapêuticas baseadas em SPM para modular doenças inflamatórias crônicas e autoimunes mediadas por células T.

Objetivos Específicos:

Caracterização do código de resolução da inflamação em pacientes com EM Investigação do potencial de SPMs na modulação ex vivo/in vitro de células T em pacientes com EM Exploração do potencial terapêutico de SPMs em modelos animais de EM