Lipidmediatoren bei Multipler Sklerose (LipidMediators)

Unkontrollierte oder ungelöste Entzündungen sind mit mehreren weit verbreiteten Krankheiten wie Multipler Sklerose (MS) verbunden, der häufigsten chronisch-entzündlichen demyelinisierenden Erkrankung des Zentralnervensystems und einer der Hauptursachen für Behinderungen, die durch eine Autoimmunreaktion auf Myelin ausgelöst wird, die schließlich zur Krankheit führt zu fortschreitender Neurodegeneration. Obwohl sich das Wissen über die zugrunde liegende Immunpathogenese erheblich verbessert hat und größtenteils angenommen wird, dass sie durch autoreaktive T-Zellen vermittelt wird, die den Tod von Oligodendrozyten und axonale Schäden verursachen, was zu Demyelinisierung, synaptischen Veränderungen und neuronalem Verlust führt, besteht immer noch ein ungedeckter Bedarf neue diagnostische und therapeutische Möglichkeiten, insbesondere für die fortschreitenden Formen der MS, für die noch keine Medikamente verfügbar sind. In den letzten Jahren wurden bisher unbekannte Metaboliten, sogenannte spezialisierte pro-auflösende Lipidmediatoren (SPMs), die zeitlich und räumlich aus mehrfach ungesättigten Omega-3-Fettsäuren synthetisiert werden, identifiziert und haben sich als Biomarker und wirksame Mediatoren herausgestellt, die das Ausmaß und Ausmaß von Entzündungsereignissen steuern durch Aktivierung lokaler Auflösungsprogramme. Obwohl neue Daten darauf hindeuten, dass SPMs chronische Entzündungen kontrollieren könnten, gibt es noch keine Forschung zu diesen Mediatoren bei MS. Daher ist eine detaillierte Untersuchung erforderlich, um SPMs als Modulatoren der Entzündung und des Krankheitsverlaufs bei MS zu identifizieren, was zur Entwicklung neuer krankheitsmodifizierender Behandlungen führen könnte.

Hypothese und Bedeutung:

Unsere Hypothese ist, dass der zugrunde liegende Mechanismus chronischer Entzündungen bei MS das Versagen der Aktivierung pro-auflösender Mechanismen sein könnte, an denen die neu entdeckten, von essentiellen Omega-3-Fettsäuren abgeleiteten Mediatoren für die Auflösung von Entzündungen beteiligt sind: Resolvine, Maresine und Protectine. Endogene Mechanismen, die übermäßige Entzündungen eindämmen und deren rechtzeitige Auflösung veranlassen, sind von großem Interesse; Unsere Ergebnisse zeigen, dass diese SPMs (kürzlich auch in menschlichen Lymphorganen identifiziert, wo die meiste Differenzierung von Naiv-zu-Effektor-T-Zellen stattfindet) eine nicht-zytotoxische regulatorische Rolle auf die zentrale Inautoimmunität von Zellen ausüben und auf das Gleichgewicht zwischen pathogenen Th1/Th17- und tolerogenen Treg-Zellen einwirken - typischerweise bei MS verändert - stellt einen vielversprechenden Anfang für einen neuen Forschungsweg für MS dar. Die Aufklärung dieser Mechanismen, die in vivo wirken, um akute Entzündungen innerhalb physiologischer Grenzen zu halten sowie die Auflösung zu stimulieren und chronische Entzündungen zu verhindern, ist von besonderer Bedeutung und bietet eine neue Möglichkeit zur Behandlung von MS.

Vorläufige Daten:

Dank einer laufenden Zusammenarbeit mit Prof. Serhan von der Harvard Medical School (dem Vater und Erfinder der SPMs) haben wir zum ersten Mal gezeigt, dass spezifische SPMs adaptive Immunantworten in menschlichen T-Zellen des peripheren Blutes modulieren. Diese SPMs reduzieren die Zytokinproduktion von aktivierten T-Zellen stark, verhindern die Differenzierung naiver CD4-T-Zellen in Th1 und Th17 und verbessern die De-novo-Erzeugung und Funktion von Foxp3+ regulatorischen T-Zellen (Tregs). Diese Ergebnisse werden in vivo in einem Mausmodell mit defizienter Elongase 2 (Elovl2-/-), dem Schlüsselenzym für die DHA-Synthese (dem Vorläufer von Resolvinen und Maresinen), gestützt. Diese Ergebnisse legen nahe, dass SPMs das Gleichgewicht zwischen pathogenen Th1/Th17- und tolerogenen Treg-Zellen beeinflussen könnten und einen neuen Beweis für SPM-basierte Therapieansätze zur Modulation T-Zell-vermittelter chronischer Entzündungs- und Autoimmunerkrankungen liefern.

Spezifische Ziele:

Charakterisierung des Auflösungscodes von Entzündungen bei MS-Patienten. Untersuchung des Potenzials von SPMs zur Modulation von Ex-vivo/in-vitro-T-Zellen bei MS-Patienten. Ausnutzung des therapeutischen Potenzials von SPMs in Tiermodellen von MS