Lipidförmedlare vid multipel skleros (LipidMediators)

Okontrollerad eller olöst inflammation är associerad med flera allmänt förekommande sjukdomar som multipel skleros (MS), som är den vanligaste kroniska inflammatoriska demyeliniserande sjukdomen i centrala nervsystemet och en viktig orsak till funktionsnedsättning, utlöst av en autoimmun respons på myelin som så småningom leder till till progressiv neurodegeneration. Även om kunskapen om dess underliggande immunopatogenes har förbättrats avsevärt och för det mesta tros förmedlas av autoreaktiva T-celler som orsakar oligodendrocytdöd och axonal skada, vilket resulterar i demyelinisering, synaptisk förändring och neuronal förlust, finns det fortfarande ett otillfredsställt behov av nya diagnostiska och terapeutiska alternativ, särskilt för de progressiva formerna av MS för vilka inga läkemedel fortfarande finns tillgängliga. Under de senaste åren har tidigare okända metaboliter, kallade specialiserade pro-resolving lipid mediators (SPM), syntetiserades temporärt och spatialt från omega-3 fleromättade fettsyror, och har dykt upp som biomarkörer och potenta mediatorer som kontrollerar omfattningen och omfattningen av inflammatoriska händelser. genom att aktivera lokala upplösningsprogram. Trots nya data tyder på att SPM kan kontrollera kronisk inflammation, är forskning om dessa mediatorer på MS fortfarande frånvarande. Därför behövs en detaljerad undersökning för att identifiera SPM som modulatorer av inflammation och sjukdomsprogression i MS, vilket kan leda till utvecklingen av nya sjukdomsmodifierande behandlingar.

Hypotes och betydelse:

Vår hypotes är att den underliggande mekanismen för kronisk inflammation i MS kan vara misslyckandet med att aktivera pro-resolving mekanismer, som involverar de nyupptäckta omega-3 essentiella fettsyror-härledda mediatorerna för upplösning av inflammation: resolviner, maresins och protectiner. Endogena mekanismer som begränsar överdriven inflammation och föranleder snabb lösning är av stort intresse; våra upptäckter att dessa SPM (nyligen identifierade även i humana lymfoida organ, där den mesta naiva-till-effektor T-cellsdifferentiering sker) utövar en icke-cytotoxisk reglerande roll på cellers centrala inautoimmunitet, och verkar på balansen mellan patogena Th1/Th17 och tolerogena Treg-celler - typiskt förändrad i MS -representerar en lovande början för en ny forskningsväg för MS. Belysningen av dessa mekanismer som verkar invivo för att hålla akut inflammation inom fysiologiska gränser samt för att stimulera upplösning och förhindra kronisk inflammation är särskilt betydelsefull och erbjuder en ny möjlighet att hantera MS.

Preliminär information:

Tack vare ett pågående samarbete med Prof. Serhan från Harvard Medical School (fadern och uppfinnaren av SPM) har vi för första gången visat att specifika SPM modulerar adaptiva immunsvar i mänskliga T-celler från perifert blod. Dessa SPM reducerar kraftigt cytokinproduktionen från aktiverade T-celler, förhindrar naiv CD4 T-cellsdifferentiering till Th1 och Th17 och förbättrar de novo-genereringen och funktionen av Foxp3+ regulatoriska T (Tregs)-celler. Dessa resultat stöds in vivo i en musmodell med brist på elongas 2 (Elovl2-/-), nyckelenzymet för DHA-syntes (prekursorn för resolviner och maresiner). Dessa fynd tyder på att SPM kan agera på balansen mellan patogena Th1/Th17 och tolerogena Treg-celler och ge ett nytt bevis för SPM-baserade terapeutiska metoder för att modulera T-cellsmedierade kroniska inflammatoriska och autoimmuna sjukdomar.

Specifika mål:

Karakterisering av upplösningskoden för inflammation hos MS-patienter Undersökning av SPMs potential vid modulering av ex vivo/in vitro T-celler hos MS-patienter Utnyttjande av den terapeutiska potentialen hos SPM i djurmodeller av MS