Mediatori lipidici nella sclerosi multipla (LipidMediators)

L'infiammazione incontrollata o irrisolta è associata a diverse malattie ampiamente diffuse come la sclerosi multipla (SM), che è la più comune malattia demielinizzante infiammatoria cronica del sistema nervoso centrale e una delle principali cause di disabilità, innescata da una risposta autoimmune alla mielina che alla fine porta alla neurodegenerazione progressiva. Sebbene la conoscenza della sua immunopatogenesi sottostante sia notevolmente migliorata e si ritenga principalmente che sia mediata da cellule T autoreattive che causano la morte degli oligodendrociti e il danno assonale, con conseguente demielinizzazione, alterazione sinaptica e perdita neuronale, c'è ancora un bisogno insoddisfatto di nuove opzioni diagnostiche e terapeutiche, soprattutto per le forme progressive di SM per le quali non sono ancora disponibili farmaci. Negli ultimi anni, sono stati identificati metaboliti precedentemente non riconosciuti, definiti mediatori lipidici pro-risolutivi specializzati (SPM), sintetizzati temporalmente e spazialmente dagli acidi grassi polinsaturi omega-3, che sono emersi come biomarcatori e potenti mediatori che controllano l'entità e l'estensione degli eventi infiammatori attivando programmi di risoluzione locale. Nonostante i dati emergenti suggeriscano che gli SPM potrebbero controllare l'infiammazione cronica, la ricerca su questi mediatori nella SM è ancora assente. Pertanto, è necessaria un'indagine dettagliata per identificare gli SPM come modulatori dell'infiammazione e della progressione della malattia nella SM, che potrebbe portare allo sviluppo di nuovi trattamenti modificanti la malattia.

Ipotesi e significato:

La nostra ipotesi è che il meccanismo alla base dell'infiammazione cronica nella SM potrebbe essere il fallimento dell'attivazione dei meccanismi pro-risoluzione, che coinvolgono i mediatori della risoluzione dell'infiammazione derivati ​​​​dagli acidi grassi essenziali omega-3 recentemente scoperti: resolvine, maresine e protectine. Di notevole interesse sono i meccanismi endogeni che limitano l'eccessiva infiammazione e ne sollecitano la tempestiva risoluzione; i nostri risultati che questi SPM (identificati di recente anche negli organi linfoidi umani, dove si verifica la maggior parte della differenziazione delle cellule T da naive a effettrici) esercitano un ruolo regolatore non citotossico sull'inautoimmunità centrale delle cellule, agendo sull'equilibrio tra cellule Th1/Th17 patogene e cellule Treg tollerogeniche - tipicamente alterato nella SM - rappresenta un inizio promettente per un nuovo percorso di ricerca sulla SM. La delucidazione di questi meccanismi che operano in vivo per mantenere l'infiammazione acuta entro i confini fisiologici, nonché per stimolare la risoluzione e prevenire l'infiammazione cronica è particolarmente significativa e offre una nuova opportunità per gestire la SM.

Dati preliminari:

Grazie a una collaborazione in corso con il Prof. Serhan della Harvard Medical School (il padre e inventore degli SPM) abbiamo dimostrato per la prima volta che specifici SPM modulano le risposte immunitarie adattative nelle cellule T del sangue periferico umano. Questi SPM riducono fortemente la produzione di citochine dalle cellule T attivate, prevengono la differenziazione ingenua delle cellule T CD4 in Th1 e Th17 e migliorano la generazione de novo e la funzione delle cellule T regolatorie Foxp3+ (Tregs). Questi risultati sono supportati in vivo in un modello murino carente di elongasi 2 (Elovl2-/-), l'enzima chiave per la sintesi di DHA (il precursore delle resolvine e delle maresine). Questi risultati suggeriscono che gli SPM potrebbero agire sull'equilibrio tra cellule Th1/Th17 patogene e cellule Treg tolerogeniche e fornire una nuova prova per approcci terapeutici basati su SPM per modulare le malattie infiammatorie croniche e autoimmuni mediate da cellule T.

Obiettivi specifici:

Caratterizzazione del codice di risoluzione dell'infiammazione nei pazienti con SM Studio del potenziale delle SPM nella modulazione delle cellule T ex vivo/in vitro nei pazienti con SM Sfruttamento del potenziale terapeutico delle SPM in modelli animali di SM