Lipidivälittäjät multippeliskleroosissa (LipidMediators)

Hallitsematon tai ratkaisematon tulehdus liittyy useisiin laajalti esiintyviin sairauksiin, kuten multippeliskleroosiin (MS), joka on yleisin keskushermoston krooninen tulehduksellinen demyelinisoiva sairaus ja merkittävä vamman aiheuttaja, jonka laukaisee myeliinin aiheuttama autoimmuunivaste, joka lopulta johtaa Vaikka tieto sen taustalla olevasta immunopatogeneesistä on parantunut huomattavasti ja sen uskotaan enimmäkseen välittävän autoreaktiivisia T-soluja, jotka aiheuttavat oligodendrosyyttien kuolemaa ja aksonivaurioita, mikä johtaa demyelinaatioon, synaptisiin muutokseen ja hermosolujen katoamiseen, mutta silti on olemassa tyydyttämätön tarve uusia diagnostisia ja hoitovaihtoehtoja erityisesti MS-taudin progressiivisille muodoille, joihin ei ole vielä saatavilla lääkkeitä. Viime vuosina on tunnistettu aiemmin tuntemattomia metaboliitteja, joita kutsutaan erikoistuneiksi pro-resolving lipid mediatoreiksi (SPM) ja jotka on syntetisoitu ajallisesti ja spatiaalisesti omega-3-monityydyttymättömistä rasvahapoista, ja niistä on tullut biomarkkereita ja tehokkaita välittäjäaineita, jotka säätelevät tulehdustapahtumien suuruutta ja laajuutta. aktivoimalla paikalliset resoluutioohjelmat. Huolimatta uusista tiedoista, jotka viittaavat siihen, että SPM:t voisivat hallita kroonista tulehdusta, näistä välittäjäaineista MS-tautiin ei ole vielä tehty tutkimusta. Näin ollen tarvitaan yksityiskohtainen tutkimus SPM:ien tunnistamiseksi MS-taudin tulehduksen ja taudin etenemisen modulaattoreina, mikä saattaa johtaa uusien sairautta modifioivien hoitojen kehittämiseen.

Hypoteesi ja merkitys:

Hypoteesimme on, että MS-taudin kroonisen tulehduksen taustalla oleva mekanismi voi olla epäonnistuminen pro-resolving-mekanismien aktivoinnissa, mukaan lukien äskettäin löydetyt välttämättömät omega-3-rasvahapot -välittäjät tulehduksen häviämiseksi: resolviinit, maresiinit ja protektiinit. Endogeeniset mekanismit, jotka vähentävät liiallista tulehdusta ja saavat aikaan nopean ratkaisun, ovat erittäin kiinnostavia; havaintomme, että näillä SPM:illä (äskettäin tunnistettu myös ihmisen imusolmukkeissa, joissa useimmat naiivit-efektori-T-solujen erilaistuminen tapahtuu) on ei-sytotoksinen säätelevä rooli solujen keskushermoston inautoimmuniteetissa, mikä vaikuttaa patogeenisten Th1/Th17- ja tolerogeenisten Treg-solujen väliseen tasapainoon. - tyypillisesti muuttunut MS-tautiin - edustaa lupaavaa alkua uudelle MS-tutkimuksen tielle. Näiden invivo toimivien mekanismien selvittäminen pitämään akuutti tulehdus fysiologisissa rajoissa sekä stimuloimaan paranemista ja ehkäisemään kroonista tulehdusta on erityisen merkittävää ja tarjoaa uuden mahdollisuuden MS-taudin hoitamiseen.

Alustavat tiedot:

Jatkuvan yhteistyön ansiosta professori Serhanin kanssa Harvard Medical Schoolista (SPM:iden isä ja keksijä) olemme osoittaneet ensimmäistä kertaa, että tietyt SPM:t moduloivat adaptiivisia immuunivasteita ihmisen ääreisveren T-soluissa. Nämä SPM:t vähentävät voimakkaasti sytokiinien tuotantoa aktivoiduista T-soluista, estävät naiivia CD4-T-solujen erilaistumista Th1- ja Th17-soluiksi ja tehostavat Foxp3+-säätely-T-solujen (Tregs) de novo -syntymistä ja toimintaa. Näitä tuloksia tuetaan in vivo hiirimallissa, josta puuttuu elongaasi 2 (Elovl2-/-), joka on DHA-synteesin avainentsyymi (resolviinien ja maresiinien esiaste). Nämä havainnot viittaavat siihen, että SPM:t saattavat vaikuttaa patogeenisten Th1/Th17- ja tolerogeenisten Treg-solujen väliseen tasapainoon ja tarjota uutta näyttöä SPM-pohjaisista terapeuttisista lähestymistavoista T-soluvälitteisten kroonisten tulehdus- ja autoimmuunisairauksien moduloimiseksi.

Erityiset tavoitteet:

Tulehduksen erotuskoodin karakterisointi MS-potilailla SPM-potentiaalin tutkiminen ex vivo/in vitro T-solujen moduloinnissa MS-potilailla SPM:iden terapeuttisen potentiaalin hyödyntäminen MS-taudin eläinmalleissa