Липидные медиаторы при рассеянном склерозе (LipidMediators)

Неконтролируемое или неразрешенное воспаление связано с несколькими широко распространенными заболеваниями, такими как рассеянный склероз (РС), который является наиболее распространенным хроническим воспалительным демиелинизирующим заболеванием центральной нервной системы и основной причиной инвалидности, вызванной аутоиммунной реакцией на миелин, что в конечном итоге приводит к к прогрессирующей нейродегенерации. Хотя знания об его иммунопатогенезе, лежащем в основе, значительно улучшились и в основном считается, что он опосредован аутореактивными Т-клетками, которые вызывают гибель олигодендроцитов и повреждение аксонов, что приводит к демиелинизации, синаптической альтерации и потере нейронов, все еще существует неудовлетворенная потребность в новые диагностические и терапевтические возможности, особенно для прогрессирующих форм рассеянного склероза, для которых до сих пор нет лекарств. В последние годы были идентифицированы ранее неизвестные метаболиты, называемые специализированными прорезольвентными липидными медиаторами (SPM), временно и пространственно синтезированные из полиненасыщенных жирных кислот омега-3, которые стали биомаркерами и мощными медиаторами, контролирующими величину и степень воспалительных явлений. путем активации программ локального разрешения. Несмотря на появившиеся данные, свидетельствующие о том, что СЗМ могут контролировать хроническое воспаление, исследования этих медиаторов при РС до сих пор отсутствуют. Таким образом, необходимо подробное исследование, чтобы идентифицировать SPM как модуляторы воспаления и прогрессирования заболевания при РС, что может привести к разработке новых методов лечения, модифицирующих заболевание.

Гипотеза и значение:

Наша гипотеза состоит в том, что основным механизмом хронического воспаления при рассеянном склерозе может быть неспособность активировать про-разрешающие механизмы, включающие недавно открытые медиаторы разрешения воспаления, полученные из незаменимых жирных кислот омега-3: резолвины, марезины и протектины. Эндогенные механизмы, купирующие чрезмерное воспаление и способствующие его своевременному разрешению, представляют значительный интерес; наши выводы о том, что эти SPM (недавно идентифицированные также в лимфоидных органах человека, где происходит дифференцировка большинства наивно-эффекторных Т-клеток) оказывают нецитотоксическую регулирующую роль на клетки центрального аутоиммунитета, воздействуя на баланс между патогенными Th1/Th17 и толерогенными Treg-клетками. - обычно изменяется при РС - представляет собой многообещающее начало нового направления исследований РС. Выяснение этих механизмов, действующих in vivo для поддержания острого воспаления в пределах физиологических границ, а также для стимуляции разрешения и предотвращения хронического воспаления, имеет особое значение и открывает новые возможности для лечения РС.

Предварительные данные:

Благодаря постоянному сотрудничеству с профессором Серханом из Гарвардской медицинской школы (отцом и изобретателем СЗМ) мы впервые продемонстрировали, что специфические СЗМ модулируют адаптивные иммунные ответы в Т-клетках периферической крови человека. Эти SPM сильно снижают продукцию цитокинов активированными Т-клетками, предотвращают дифференцировку наивных CD4 Т-клеток в Th1 и Th17 и усиливают генерацию de novo и функцию регуляторных Т-клеток Foxp3+ (Tregs). Эти результаты подтверждаются in vivo на мышиной модели с дефицитом элонгазы 2 (Elovl2-/-), ключевого фермента для синтеза DHA (предшественника резолвинов и марезинов). Эти данные свидетельствуют о том, что SPM могут воздействовать на баланс между патогенными Th1/Th17 и толерогенными Treg-клетками, и предоставляют новые доказательства терапевтических подходов на основе SPM для модуляции хронических воспалительных и аутоиммунных заболеваний, опосредованных Т-клетками.

Конкретные цели:

Характеристика кода разрешения воспаления у пациентов с РС. Исследование потенциала СЗМ в модуляции Т-клеток ex vivo/in vitro у пациентов с РС. Использование терапевтического потенциала СЗМ на животных моделях РС.