Studie k vyhodnocení bezpečnosti a účinnosti CT1812 u subjektů s mírnou až středně těžkou Alzheimerovou chorobou.

1. Muži a ženy v nefertilním věku, ve věku 50–85 let včetně, s diagnózou mírné až středně těžké Alzheimerovy choroby podle kritérií NIA-AA z roku 2011 a nejméně 6měsíčním poklesem kognitivních funkcí dokumentovaným v lékařském záznamu .

   i) Neplodnost u žen je definována jako postmenopauzální (poslední přirozená menstruace delší než 24 měsíců) nebo prodělané dokumentovanou bilaterální tubární ligací nebo hysterektomií. Pokud je poslední přirozená menstruace kratší než 24 měsíců, lze použít hodnotu FSH v séru potvrzující postmenopauzální stav.

   ii) Účastníci mužského pohlaví, kteří jsou sexuálně aktivní se ženou ve fertilním věku, musí souhlasit s používáním kondomu během studie a po dobu 3 měsíců po poslední dávce, pokud žena nepoužívá přijatelné prostředky antikoncepce. Mezi přijatelné formy antikoncepce patří abstinence, antikoncepční pilulky nebo jakákoli dvojkombinace: nitroděložní tělísko (IUD), mužský nebo ženský kondom, bránice, houba a cervikální čepice.

2. Diagnostické potvrzení amyloidním PET s florbetabenem nebo jiným schváleným amyloidním PET ligandem. Předchozí studie zobrazování amyloidu s pozitivním výsledkem bude přijata. Pokud žádná není k dispozici, bude během screeningu proveden amyloidní PET. Přijatelné bude také diagnostické potvrzení vzorkem CSF odebraným při screeningové návštěvě lumbální punkce místo amyloidního PET
3. Neuroimaging (MRI) získaný během screeningu v souladu s klinickou diagnózou Alzheimerovy choroby a bez nálezů významných vylučujících abnormalit (viz vylučovací kritéria, číslo 4). Historická magnetická rezonance až 1 rok před screeningem může být použita, pokud není v anamnéze žádné intervenující neurologické onemocnění nebo klinické příhody (jako je mrtvice, poranění hlavy atd.) a subjekt nemá klinické příznaky nebo známky naznačující takových mezilehlých událostí.).
4. MMSE 18-26 včetně.
5. Žádná aktivní deprese a GDS ≤6 (viz vylučovací kritéria číslo 6).
6. Upravený Hachinski ≤ 4.
7. Formální vzdělání v délce osmi a více let.
8. Subjekty musí mít pečovatele/partnera studie, který je podle názoru hlavního zkoušejícího v místě v kontaktu se subjektem studie dostatečný počet hodin týdně, aby mohl poskytnout informativní odpovědi na hodnocení protokolu, dohlížet na podávání studovaného léku a je ochotný a schopný zúčastnit se všech návštěv kliniky a některých hodnocení studií. Pečovatel/partner studie musí poskytnout písemný informovaný souhlas s účastí ve studii.
9. Subjekty žijící doma nebo v komunitě (asistované bydlení přijatelné).
10. Schopnost polykat kapsle CT1812.
11. Stabilní farmakologická léčba jakýchkoli jiných chronických stavů po dobu nejméně 30 dnů před screeningem.
12. Subjekty musí být schopny poskytnout písemný informovaný souhlas s postupy studie a s použitím chráněných zdravotních informací [Health Insurance Portability and Accountability Act (HIPAA), je-li relevantní]. Písemný informovaný souhlas je také třeba získat od odpovědného pečovatele. Všechny procesy souhlasu musí být provedeny v přítomnosti svědka a před jakýmikoli postupy studie.
13. Pro stratifikaci analýzy dat musí souhlasit s genotypizací apolipoproteinu E (ApoE).
14. Subjekty musí být obecně zdravé s pohyblivostí (chodící nebo ambulantně, tj. chodící nebo hůlka), zrakem a sluchem (přípustné naslouchací pomůcky) dostatečné pro vyhovění testovacím postupům.
15. Musí být schopen dokončit všechna screeningová hodnocení.

KRITÉRIA VYLOUČENÍ:

Účastníci budou ze studie vyloučeni, pokud bude splněna některá z následujících podmínek:

1. Hospitalizace (kromě plánovaných výkonů) nebo změna chronické souběžné medikace do jednoho měsíce před screeningem.
2. Osoby žijící v nepřetržitém pečovatelském zařízení.
3. Kontraindikace vyšetření MRI z jakéhokoli důvodu.
4. Screening MRI (nebo historické MRI, pokud je to relevantní) mozku svědčící o významné abnormalitě, včetně, ale bez omezení na předchozí krvácení nebo infarkt >1 cm3, >3 lakunární infarkty, mozková kontuze, encefalomalacie, aneuryzma, cévní malformace, subdurální hematom hydrocefalus, léze zabírající prostor (např. absces nebo nádor na mozku, jako je meningiom). Pokud je pozorován malý náhodný meningiom, může být kontaktován lékař, aby projednal způsobilost.

5. Klinické nebo laboratorní nálezy v souladu s:

   1. Další primární degenerativní demence (demence s Lewyho tělísky, frontotemporální demence, Huntingtonova choroba, Creutzfeldt-Jakobova choroba, Downův syndrom atd.).
   2. Jiný neurodegenerativní stav (Parkinsonova choroba, amyotrofická laterální skleróza atd.).
   3. Záchvatová porucha.
   4. Jiná infekční, metabolická nebo systémová onemocnění postihující centrální nervový systém (syfilis, přítomná hypotyreóza, přítomný nedostatek vitaminu B12 nebo folátu, jiné laboratorní hodnoty atd.).
6. Současná DSM-V diagnóza aktivní velké deprese, schizofrenie nebo bipolární poruchy. Subjektům s depresivními symptomy úspěšně zvládnutými stabilní dávkou antidepresiva je vstup povolen.

7. Klinicky významné, pokročilé nebo nestabilní onemocnění, které může narušovat hodnocení výsledků, jako jsou:

   1. Chronické onemocnění jater, abnormality jaterních testů nebo jiné známky jaterní insuficience (ALT, AST, alkalická fosfatáza > 1,5 ULN, laktátdehydrogenáza (LDH) > 1,5 x ULN).
   2. Respirační nedostatečnost.
   3. Renální insuficience eGFR < 50 ml/min na základě vzorce CKD-EPI, https://www.mdcalc.com/ckd-epi-equations-glomerular-filtration-rate-gfr
   4. Srdeční onemocnění (infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris, srdeční selhání, kardiomyopatie do šesti měsíců před screeningem).
   5. Bradykardie (<50/min.) nebo tachykardie (>100/min.).
   6. Špatně zvládnutá hypertenze (systolická > 160 mm Hg a/nebo diastolická > 95 mm Hg) nebo hypotenze (systolická < 90 mm Hg a/nebo diastolická < 60 mm Hg).
   7. Nekontrolovaný diabetes definovaný HbA1c >7,5.
8. Karcinom v anamnéze do 3 let od screeningu s výjimkou plně excidovaného nemelanomového karcinomu kůže nebo nemetastatického karcinomu prostaty, který byl stabilní po dobu alespoň 6 měsíců.
9. Séropozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV).
10. Akutní/chronická hepatitida B nebo C a/nebo nosiči hepatitidy B v anamnéze (séropozitivní na povrchový antigen hepatitidy B [HbsAg] nebo protilátky proti hepatitidě C [HCV]).

11. Klinicky významné abnormality ve screeningových laboratorních testech, včetně:

    A. Hematokrit méně než 35 % u mužů a méně než 32 % u žen, absolutní počet neutrofilních buněk 1500/ul (s výjimkou zdokumentované anamnézy chronické benigní neutropenie) nebo počet krevních destiček < 120 000/ul; INR >1,4 nebo jiná koagulopatie potvrzená opakovaným hodnocením: i. Hematokrit ii. Počet neutrofilů iii. Počet krevních destiček

12. Postižení, které může subjektu bránit ve splnění všech studijních požadavků (např. slepota, hluchota, vážné jazykové potíže atd.).

13. Do 4 týdnů po screeningové návštěvě nebo v průběhu studie souběžná léčba antipsychotiky, antiepileptiky, centrálně účinnými antihypertenzivy (např. klonidin, l-methyl dopa, guanidin, guanfacin atd.), sedativy, opioidy, stabilizátory nálady (např. valproát, lithium); nebo benzodiazepiny, s následující výjimkou:

    A. Nízká dávka lorazepamu může být použita pro sedaci před MRI skenem u těch subjektů, které vyžadují sedaci. Podle uvážení zkoušejícího může být 0,5 až 1 mg podán perorálně před skenováním s jednou opakovanou dávkou podanou, pokud je první dávka neúčinná. Pro vyšetření magnetickou rezonancí nelze použít více než celkem 2 mg lorazepamu.

14. Jakákoli porucha, která by mohla narušit absorpci, distribuci, metabolismus nebo vylučování léků (např. onemocnění tenkého střeva, Crohnova choroba, celiakie nebo onemocnění jater).
15. Nootropika kromě stabilních léků proti AD (inhibitory acetylcholinesterázy a memantin.
16. Podezřelé nebo známé zneužívání drog nebo alkoholu, tj. více než přibližně 60 g alkoholu (přibližně 1 litr piva nebo 0,5 litru vína) denně indikované zvýšenou MCV významně nad normální hodnotu při screeningu.
17. Podezřelá nebo známá alergie na kteroukoli složku studované léčby.
18. Zařazení do jiné výzkumné studie nebo užívání hodnoceného léku během předchozích 30 dnů nebo pěti poločasů testovaného léku, podle toho, co je delší.
19. Příjem léků nebo látek potenciálně zapojených do klinicky významné indukce nebo inhibice lékových interakcí zprostředkovaných CYP3A4 nebo P-gp s CT1812 během 4 týdnů nebo pěti poločasů interagujícího léku před podáním CT1812 a v průběhu studie. Dva týdny před podáním a v průběhu studie je třeba se vyhnout grapefruitové šťávě. Úplný seznam zakázaných látek naleznete v příloze A.
20. Vystavení imunomodulátorům, vakcínám proti Ap, pasivním imunoterapiím AD (např. monoklonální protilátky) během posledních 180 dnů a/nebo expozice BACE inhibitorům během posledních 30 dnů.
21. Předpokládané užívání nesteroidních protizánětlivých léků (NSAID) po dobu delší než 14 dní v období od výchozího stavu do 182. dne.
22. Kontraindikace k provedení LP včetně, ale bez omezení na: neschopnost tolerovat přiměřeně flektovanou polohu po dobu nezbytnou k provedení LP; mezinárodní normalizovaný poměr (INR) > 1,4 nebo jiná koagulopatie; počet krevních destiček < 120 000/μl; infekce v požadovaném místě lumbální punkce; užívání antikoagulační medikace do 90 dnů od screeningu (Poznámka: nízká dávka aspirinu je povolena); degenerativní artritida bederní páteře; podezření na nekomunikující hydrocefalus nebo intrakraniální masu; předchozí anamnéza hmoty nebo traumatu páteře.
23. Jakákoli podmínka, která podle názoru zkoušejícího nebo zadavatele činí subjekt nevhodným pro zařazení.