Eine Studie zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von CT1812 bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Alzheimer-Krankheit.

1. Männer und Frauen im nicht gebärfähigen Alter, 50-85 Jahre einschließlich, mit einer Diagnose einer leichten bis mittelschweren Alzheimer-Krankheit gemäß den NIA-AA-Kriterien von 2011 und einer mindestens 6-monatigen Abnahme der kognitiven Funktion, die in der Krankenakte dokumentiert ist .

   i) Nicht gebärfähiges Potenzial für Frauen ist definiert als postmenopausal (letzte natürliche Menstruation länger als 24 Monate) oder sich einer dokumentierten bilateralen Tubenligatur oder Hysterektomie unterzogen. Wenn die letzte natürliche Menstruation weniger als 24 Monate zurückliegt, kann ein Serum-FSH-Wert verwendet werden, der den postmenopausalen Status bestätigt.

   ii) Männliche Teilnehmer, die mit einer Frau im gebärfähigen Alter sexuell aktiv sind, müssen zustimmen, während der Studie und für 3 Monate nach der letzten Dosis Kondome zu verwenden, es sei denn, die Frau verwendet ein akzeptables Mittel zur Empfängnisverhütung. Zu den akzeptablen Formen der Empfängnisverhütung gehören Abstinenz, Antibabypillen oder jede Doppelkombination aus: Intrauterinpessar (IUP), Kondom für Mann oder Frau, Diaphragma, Schwamm und Gebärmutterhalskappe.

2. Diagnosesicherung durch Amyloid-PET mit Florbetaben oder einem anderen zugelassenen Amyloid-PET-Liganden. Frühere Amyloid-Bildgebungsstudien mit positivem Ergebnis werden akzeptiert. Wenn keiner verfügbar ist, wird während des Screenings eine Amyloid-PET durchgeführt. Die diagnostische Bestätigung durch eine Liquorprobe, die beim Screening-Besuch entnommen wird, ist eine Lumbalpunktion anstelle einer Amyloid-PET, die ebenfalls akzeptabel ist
3. Neuroimaging (MRT), das während des Screenings im Einklang mit der klinischen Diagnose der Alzheimer-Krankheit und ohne Befund signifikanter Ausschlussanomalien (siehe Ausschlusskriterien, Nummer 4) erhalten wurde. Ein historisches MRT kann bis zu 1 Jahr vor dem Screening verwendet werden, solange keine intervenierenden neurologischen Erkrankungen oder klinischen Ereignisse (wie Schlaganfall, Kopftrauma usw.) in der Vorgeschichte vorliegen und der Proband keine klinischen Symptome oder Anzeichen hat, die darauf hindeuten solcher zwischenzeitlichen Ereignisse.).
4. MMSE 18-26 inklusive.
5. Keine aktive Depression und ein GDS ≤6 (siehe Ausschlusskriterium Nr. 6).
6. Modifizierter Hachinski ≤ 4.
7. Formale Ausbildung von acht oder mehr Jahren.
8. Die Probanden müssen einen Betreuer/Studienpartner haben, der nach Ansicht des Studienleiters ausreichend viele Stunden pro Woche Kontakt mit dem Studiensubjekt hat, um informative Antworten auf die Protokollbewertungen zu geben, die Verabreichung des Studienmedikaments zu überwachen und ist bereit und in der Lage sind, an allen Klinikbesuchen und einigen Studienbewertungen teilzunehmen. Die Pflegekraft/der Studienpartner muss eine schriftliche Einverständniserklärung zur Teilnahme an der Studie abgeben.
9. Probanden, die zu Hause oder in der Gemeinschaft leben (betreutes Wohnen akzeptabel).
10. Fähigkeit, CT1812-Kapseln zu schlucken.
11. Stabile pharmakologische Behandlung aller anderen chronischen Erkrankungen für mindestens 30 Tage vor dem Screening.
12. Die Probanden müssen in der Lage sein, den Studienverfahren und der Verwendung geschützter Gesundheitsinformationen schriftlich zuzustimmen [Gesetz zur Portabilität und Rechenschaftspflicht von Krankenversicherungen (HIPAA), falls zutreffend]. Eine schriftliche Einverständniserklärung muss auch von der verantwortlichen Betreuungsperson eingeholt werden. Alle Zustimmungsverfahren müssen in Anwesenheit eines Zeugen und vor Studienverfahren durchgeführt werden.
13. Muss der Genotypisierung von Apolipoprotein E (ApoE) für die Datenanalyse-Stratifizierung zustimmen.
14. Die Probanden müssen im Allgemeinen gesund sein, mit ausreichender Mobilität (gehfähig oder gehhilfe, d. h. Gehhilfe oder Gehstock), Seh- und Hörvermögen (Hörgerät zulässig), die für die Einhaltung der Testverfahren ausreichen.
15. Muss in der Lage sein, alle Screening-Bewertungen abzuschließen.

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

Teilnehmer werden von der Studie ausgeschlossen, wenn eine der folgenden Bedingungen zutrifft:

1. Krankenhausaufenthalt (außer bei geplanten Eingriffen) oder Änderung der chronischen Begleitmedikation innerhalb eines Monats vor dem Screening.
2. Probanden, die in einer Pflegeeinrichtung mit kontinuierlicher Pflege leben.
3. Kontraindikation für die MRT-Untersuchung aus irgendeinem Grund.
4. Screening-MRT (oder historisches MRT, falls zutreffend) des Gehirns, das auf eine signifikante Anomalie hinweist, einschließlich, aber nicht beschränkt auf frühere Blutungen oder Infarkte > 1 cm3, > 3 lakunare Infarkte, Hirnkontusion, Enzephalomalazie, Aneurysma, Gefäßmissbildung, subdurales Hämatom , Hydrozephalus, raumfordernde Läsion (z. Abszess oder Hirntumor wie Meningiom). Wenn ein kleines zufälliges Meningiom beobachtet wird, kann der medizinische Monitor kontaktiert werden, um die Eignung zu besprechen.

5. Klinische oder Laborbefunde im Einklang mit:

   1. Andere primäre degenerative Demenz (Demenz mit Lewy-Körperchen, frontotemporale Demenz, Huntington-Krankheit, Creutzfeldt-Jakob-Krankheit, Down-Syndrom usw.).
   2. Andere neurodegenerative Erkrankungen (Parkinson-Krankheit, Amyotrophe Lateralsklerose usw.).
   3. Anfallsleiden.
   4. Andere infektiöse, metabolische oder systemische Erkrankungen, die das zentrale Nervensystem betreffen (Syphilis, vorhandene Hypothyreose, vorhandener Vitamin-B12- oder Folatmangel, andere Laborwerte etc.).
6. Eine aktuelle DSM-V-Diagnose einer aktiven schweren Depression, Schizophrenie oder bipolaren Störung. Probanden mit depressiven Symptomen, die erfolgreich mit einer stabilen Dosis eines Antidepressivums behandelt wurden, dürfen teilnehmen.

7. Klinisch signifikante, fortgeschrittene oder instabile Erkrankung, die die Ergebnisbewertung beeinträchtigen kann, wie z. B.:

   1. Chronische Lebererkrankung, Anomalien der Leberfunktionstests oder andere Anzeichen einer Leberinsuffizienz (ALT, AST, alkalische Phosphatase > 1,5 ULN, Laktatdehydrogenase (LDH) > 1,5 x ULN).
   2. Ateminsuffizienz.
   3. Niereninsuffizienz eGFR < 50 ml/min basierend auf der CKD-EPI-Formel, https://www.mdcalc.com/ckd-epi-equations-glomerular-filtration-rate-gfr
   4. Herzerkrankungen (Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris, Herzinsuffizienz, Kardiomyopathie innerhalb von sechs Monaten vor dem Screening).
   5. Bradykardie (<50/Min.) oder Tachykardie (>100/min).
   6. Schlecht behandelte Hypertonie (systolisch > 160 mm Hg und/oder diastolisch > 95 mm Hg) oder Hypotonie (systolisch < 90 mm Hg und/oder diastolisch < 60 mm Hg).
   7. Unkontrollierter Diabetes, definiert durch HbA1c >7,5.
8. Vorgeschichte von Krebs innerhalb von 3 Jahren vor dem Screening mit Ausnahme von vollständig entferntem nicht-melanozytärem Hautkrebs oder nicht metastasiertem Prostatakrebs, der seit mindestens 6 Monaten stabil ist.
9. Seropositiv für Human Immunodeficiency Virus (HIV).
10. Vorgeschichte von akuter/chronischer Hepatitis B oder C und/oder Träger von Hepatitis B (seropositiv für Hepatitis B-Oberflächenantigen [HbsAg] oder Anti-Hepatitis C [HCV]-Antikörper).

11. Klinisch signifikante Anomalien bei Screening-Labortests, einschließlich:

    a. Hämatokrit weniger als 35 % bei Männern und weniger als 32 % bei Frauen, absolute neutrophile Zellzahl von 1500/uL (mit Ausnahme einer dokumentierten Vorgeschichte einer chronischen gutartigen Neutropenie) oder Thrombozytenzahl von < 120.000/uL; INR >1,4 oder andere Koagulopathie, bestätigt durch wiederholte Beurteilung von: i. Hämatokrit ii. Neutrophilenzahl iii. Thrombozytenzahl

12. Behinderung, die den Studienteilnehmer möglicherweise daran hindert, alle Studienanforderungen zu erfüllen (z. Blindheit, Taubheit, schwere Sprachschwierigkeiten usw.).

13. Innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening-Besuch oder im Verlauf der Studie gleichzeitige Behandlung mit Antipsychotika, Antiepileptika, zentral wirksamen Antihypertensiva (z. B. Clonidin, L-Methyl-Dopa, Guanidin, Guanfacin usw.), Beruhigungsmittel, Opioide, Stimmungsstabilisatoren (z. B. Valproat, Lithium); oder Benzodiazepine, mit folgender Ausnahme:

    a. Niedrig dosiertes Lorazepam kann zur Sedierung vor einer MRT-Untersuchung bei Personen verwendet werden, die eine Sedierung benötigen. Nach Ermessen des Prüfarztes können 0,5 bis 1 mg oral vor dem Scan verabreicht werden, wobei eine einmalige Wiederholungsdosis verabreicht wird, wenn die erste Dosis unwirksam ist. Für die MRT-Untersuchung dürfen insgesamt nicht mehr als 2 mg Lorazepam verwendet werden.

14. Jede Störung, die die Aufnahme, Verteilung, den Metabolismus oder die Ausscheidung von Arzneimitteln beeinträchtigen könnte (z. Dünndarmerkrankung, Morbus Crohn, Zöliakie oder Lebererkrankung).
15. Nootropika außer stabilen AD-Medikamenten (Acetylcholinesterase-Hemmer und Memantin).
16. Verdacht auf oder bekannter Drogen- oder Alkoholmissbrauch, d. h. mehr als etwa 60 g Alkohol (etwa 1 Liter Bier oder 0,5 Liter Wein) pro Tag, angezeigt durch einen erhöhten MCV, der beim Screening deutlich über dem Normalwert liegt.
17. Vermutete oder bekannte Allergie gegen Bestandteile der Studienbehandlungen.
18. Aufnahme in eine andere Prüfstudie oder Einnahme des Prüfpräparats innerhalb der letzten 30 Tage oder fünf Halbwertszeiten des Prüfpräparats, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist.
19. Einnahme von Arzneimitteln oder Substanzen, die möglicherweise an einer klinisch signifikanten Induktion oder Hemmung von CYP3A4- oder P-gp-vermittelten Arzneimittelwechselwirkungen mit CT1812 beteiligt sind, innerhalb von 4 Wochen oder fünf Halbwertszeiten des interagierenden Arzneimittels vor der Verabreichung von CT1812 und während des gesamten Verlaufs der Studie. Grapefruitsaft sollte in den zwei Wochen vor der Einnahme und während des gesamten Verlaufs der Studie vermieden werden. Siehe Anhang A für eine vollständige Liste der verbotenen Substanzen.
20. Exposition gegenüber Immunmodulatoren, Anti-Aβ-Impfstoffen, passiven Immuntherapien für AD (z. monoklonale Antikörper) innerhalb der letzten 180 Tage und/oder Kontakt mit BACE-Hemmern innerhalb der letzten 30 Tage.
21. Voraussichtliche Anwendung von nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAIDs) an mehr als 14 Tagen während des Zeitraums von Baseline bis Tag 182.
22. Kontraindikation für die Durchführung einer LP, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Unfähigkeit, eine angemessen gebeugte Position für die Zeit zu tolerieren, die zur Durchführung einer LP erforderlich ist; International Normalized Ratio (INR) > 1,4 oder andere Koagulopathie; Thrombozytenzahl von < 120.000/μl; Infektion an der gewünschten Lumbalpunktionsstelle; Einnahme von gerinnungshemmenden Medikamenten innerhalb von 90 Tagen nach dem Screening (Hinweis: niedrig dosiertes Aspirin ist erlaubt); degenerative Arthritis der Lendenwirbelsäule; Verdacht auf nicht kommunizierenden Hydrozephalus oder intrakranielle Raumforderung; Vorgeschichte von Wirbelsäulenmasse oder Trauma.
23. Jede Bedingung, die nach Meinung des Prüfers oder des Sponsors das Thema für die Aufnahme ungeeignet macht.