Uno studio per valutare la sicurezza e l'efficacia di CT1812 in soggetti con malattia di Alzheimer da lieve a moderata.

1. Uomini e donne in età non fertile, di età compresa tra 50 e 85 anni, con diagnosi di malattia di Alzheimer da lieve a moderata secondo i criteri NIA-AA del 2011 e un declino della funzione cognitiva di almeno 6 mesi documentato nella cartella clinica .

   i) Il potenziale non fertile per le donne è definito come in postmenopausa (ultime mestruazioni naturali superiori a 24 mesi) o sottoposte a legatura delle tube bilaterale documentata o isterectomia. Se le ultime mestruazioni naturali sono inferiori a 24 mesi, può essere impiegato un valore sierico di FSH che confermi lo stato post-menopausale.

   ii) I partecipanti di sesso maschile che sono sessualmente attivi con una donna in età fertile devono accettare di utilizzare il preservativo durante lo studio e per 3 mesi dopo l'ultima dose, a meno che la donna non utilizzi un mezzo accettabile di controllo delle nascite. Le forme accettabili di controllo delle nascite includono l'astinenza, la pillola anticoncezionale o qualsiasi doppia combinazione di: dispositivo intrauterino (IUD), preservativo maschile o femminile, diaframma, spugna e cappuccio cervicale.

2. Conferma diagnostica mediante PET amiloide con florbetaben o un altro ligando PET amiloide approvato. Saranno accettati precedenti studi di imaging dell'amiloide con un risultato positivo. Se nessuno è disponibile, durante lo screening verrà eseguita una PET amiloide. Sarà accettabile anche la conferma diagnostica da un campione di CSF raccolto durante la visita di screening con puntura lombare al posto della PET amiloide
3. Neuroimaging (MRI) ottenuto durante lo screening coerente con la diagnosi clinica della malattia di Alzheimer e senza riscontri di significative anomalie di esclusione (vedere criteri di esclusione, numero 4). È possibile utilizzare una risonanza magnetica storica, fino a 1 anno prima dello screening, purché non vi sia una storia di malattia neurologica intervenuta o eventi clinici (come ictus, trauma cranico ecc.) e il soggetto non presenti sintomi o segni clinici indicativi di tali eventi intermedi.).
4. MMSE 18-26 compreso.
5. Nessuna depressione attiva e GDS ≤6 (vedi criterio di esclusione numero 6).
6. Hachinski modificato ≤ 4.
7. Istruzione formale di otto o più anni.
8. I soggetti devono avere un caregiver/partner dello studio che, a giudizio del ricercatore principale del sito, sia in contatto con il soggetto dello studio per un numero sufficiente di ore alla settimana per fornire risposte informative sulle valutazioni del protocollo, supervisionare la somministrazione del farmaco in studio ed è disposti e in grado di partecipare a tutte le visite cliniche e ad alcune valutazioni dello studio. Il caregiver/partner dello studio deve fornire il consenso informato scritto per partecipare allo studio.
9. Soggetti che vivono in casa o in comunità (convivenza assistita accettabile).
10. Capacità di deglutire le capsule CT1812.
11. Trattamento farmacologico stabile di qualsiasi altra condizione cronica per almeno 30 giorni prima dello screening.
12. I soggetti devono essere in grado di fornire il consenso informato scritto alle procedure dello studio e all'uso di informazioni sanitarie protette [Health Insurance Portability and Accountability Act (HIPAA), se applicabile]. Il consenso informato scritto deve essere ottenuto anche dal caregiver responsabile. Tutti i processi di consenso devono essere intrapresi in presenza di un testimone e prima di qualsiasi procedura di studio.
13. Deve acconsentire alla genotipizzazione dell'apolipoproteina E (ApoE) per la stratificazione dell'analisi dei dati.
14. I soggetti devono essere generalmente sani con mobilità (deambulatoria o assistita da deambulazione, cioè deambulatore o bastone), vista e udito (apparecchio acustico consentito) sufficienti per la conformità alle procedure di test.
15. Deve essere in grado di completare tutte le valutazioni di screening.

CRITERI DI ESCLUSIONE:

I partecipanti saranno esclusi dallo studio se si verifica una delle seguenti condizioni:

1. Ricovero in ospedale (ad eccezione delle procedure pianificate) o cambio di farmaci concomitanti cronici entro un mese prima dello screening.
2. Soggetti che vivono in una struttura di cura continua.
3. Controindicazione all'esame di risonanza magnetica per qualsiasi motivo.
4. Screening MRI (o MRI storico, se applicabile) del cervello indicativo di anomalie significative, inclusi, ma non limitati a, precedente emorragia o infarto >1 cm3, >3 infarti lacunari, contusione cerebrale, encefalomalacia, aneurisma, malformazione vascolare, ematoma subdurale , idrocefalo, lesione occupante spazio (ad es. ascesso o tumore al cervello come il meningioma). Se si osserva un piccolo meningioma incidentale, è possibile contattare il monitor medico per discutere l'idoneità.

5. Reperti clinici o di laboratorio coerenti con:

   1. Altre demenze degenerative primarie, (demenza a corpi di Lewy, demenza fronto-temporale, malattia di Huntington, malattia di Creutzfeldt-Jakob, sindrome di Down, ecc.).
   2. Altre condizioni neurodegenerative (morbo di Parkinson, sclerosi laterale amiotrofica, ecc.).
   3. Disturbo convulsivo.
   4. Altre malattie infettive, metaboliche o sistemiche che interessano il sistema nervoso centrale (sifilide, presente ipotiroidismo, presente carenza di vitamina B12 o folati, altri valori di laboratorio ecc.).
6. Un'attuale diagnosi DSM-V di depressione maggiore attiva, schizofrenia o disturbo bipolare. È consentito l'ingresso ai soggetti con sintomi depressivi gestiti con successo da una dose stabile di un antidepressivo.

7. Malattia clinicamente significativa, avanzata o instabile che può interferire con le valutazioni dei risultati, come:

   1. Malattia epatica cronica, anomalie dei test di funzionalità epatica o altri segni di insufficienza epatica (ALT, AST, fosfatasi alcalina > 1,5 ULN, lattato deidrogenasi (LDH) > 1,5 x ULN).
   2. Insufficienza respiratoria.
   3. Insufficienza renale eGFR <50 ml/min basato sulla formula CKD-EPI, https://www.mdcalc.com/ckd-epi-equations-glomerular-filtration-rate-gfr
   4. Malattie cardiache (infarto del miocardio, angina instabile, insufficienza cardiaca, cardiomiopatia entro sei mesi prima dello screening).
   5. Bradicardia (<50/min.) o tachicardia (>100/min.).
   6. Ipertensione mal gestita (sistolica >160 mm Hg e/o diastolica >95 mm Hg) o ipotensione (sistolica <90 mm Hg e/o diastolica <60 mm Hg).
   7. Diabete non controllato definito da HbA1c >7,5.
8. - Storia di cancro entro 3 anni dallo screening, ad eccezione dei tumori della pelle non melanoma completamente asportati o del carcinoma della prostata non metastatico che è rimasto stabile per almeno 6 mesi.
9. Sieropositivo per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
10. Storia di epatite B o C acuta/cronica e/o portatori di epatite B (sieropositivi per l'antigene di superficie dell'epatite B [HbsAg] o per l'anticorpo anti-epatite C [HCV]).

11. Anomalie clinicamente significative nei test di laboratorio di screening, tra cui:

    un. Ematocrito inferiore al 35% per i maschi e inferiore al 32% per le femmine, conta assoluta delle cellule dei neutrofili di 1500/μL (con l'eccezione di una storia documentata di neutropenia cronica benigna) o conta delle cellule piastriniche < 120.000/μL; INR >1,4 o altra coagulopatia, confermata dalla valutazione ripetuta di: i. Ematocrito ii. Conta dei neutrofili iii. Conta piastrinica

12. Disabilità che può impedire al soggetto di completare tutti i requisiti di studio (ad es. cecità, sordità, gravi difficoltà di linguaggio, ecc.).

13. Entro 4 settimane dalla visita di screening o durante il corso dello studio, trattamento concomitante con agenti antipsicotici, antiepilettici, farmaci antiipertensivi attivi a livello centrale (ad es. clonidina, l-metildopa, guanidina, guanfacina, ecc.), sedativi, oppioidi, stabilizzatori dell'umore (ad esempio valproato, litio); o benzodiazepine, con la seguente eccezione:

    un. Lorazepam a basso dosaggio può essere utilizzato per la sedazione prima della risonanza magnetica per quei soggetti che richiedono sedazione. A discrezione dello sperimentatore, da 0,5 a 1 mg possono essere somministrati per via orale prima della scansione con una singola dose ripetuta somministrata se la prima dose è inefficace. Non è possibile utilizzare più di un totale di 2 mg di lorazepam per la risonanza magnetica.

14. Qualsiasi disturbo che possa interferire con l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l'escrezione di farmaci (ad es. malattia dell'intestino tenue, morbo di Crohn, malattia celiaca o malattia del fegato).
15. Farmaci nootropici ad eccezione dei farmaci stabili per l'AD (inibitori dell'acetilcolinesterasi e memantina.
16. Sospetto o noto abuso di droghe o alcol, ovvero più di circa 60 g di alcol (circa 1 litro di birra o 0,5 litri di vino) al giorno indicato da un MCV elevato significativamente al di sopra del valore normale allo screening.
17. Allergia sospetta o nota a qualsiasi componente dei trattamenti in studio.
18. Iscrizione a un altro studio sperimentale o assunzione di un farmaco sperimentale nei 30 giorni precedenti o cinque emivite del farmaco sperimentale, a seconda di quale sia il periodo più lungo.
19. Assunzione di farmaci o sostanze potenzialmente coinvolte nell'induzione o nell'inibizione clinicamente significativa di interazioni farmacologiche mediate da CYP3A4 o P-gp con CT1812, entro 4 settimane o cinque emivite del farmaco che interagisce prima della somministrazione di CT1812 e per tutto il corso dello studio. Il succo di pompelmo deve essere evitato nelle due settimane precedenti la somministrazione e per tutto il corso dello studio. Vedere l'Appendice A per un elenco completo delle sostanze proibite.
20. Esposizione a immunomodulatori, vaccini anti Aβ, immunoterapie passive per AD (ad es. anticorpi monoclonali) negli ultimi 180 giorni e/o esposizione a inibitori BACE negli ultimi 30 giorni.
21. Uso previsto di farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) per più di 14 giorni durante il periodo dal basale al giorno 182.
22. Controindicazione a sottoporsi a un LP incluso, ma non limitato a: incapacità di tollerare una posizione adeguatamente flessa per il tempo necessario per eseguire un LP; rapporto internazionale normalizzato (INR) > 1,4 o altra coagulopatia; conta piastrinica < 120.000/μL; infezione nel sito di puntura lombare desiderato; assunzione di farmaci anticoagulanti entro 90 giorni dallo screening (Nota: è consentita l'aspirina a basso dosaggio); artrite degenerativa della colonna lombare; sospetto idrocefalo non comunicante o massa intracranica; precedente storia di massa spinale o trauma.
23. Qualsiasi condizione che, secondo l'opinione dello sperimentatore o dello sponsor, renda il soggetto inadatto all'inclusione.