Um estudo para avaliar a segurança e a eficácia do CT1812 em indivíduos com doença de Alzheimer leve a moderada.

1. Homens e mulheres sem potencial para engravidar, de 50 a 85 anos de idade, inclusive, com diagnóstico de doença de Alzheimer leve a moderada de acordo com os critérios da NIA-AA de 2011 e declínio de pelo menos 6 meses na função cognitiva documentado no prontuário médico .

   i) O potencial não fértil para mulheres é definido como pós-menopausa (última menstruação natural superior a 24 meses) ou submetida a uma laqueadura bilateral documentada ou histerectomia. Se a última menstruação natural for inferior a 24 meses, pode ser empregado um valor sérico de FSH confirmando o status pós-menopausa.

   ii) Os participantes do sexo masculino que são sexualmente ativos com uma mulher em idade fértil devem concordar em usar preservativos durante o estudo e por 3 meses após a última dose, a menos que a mulher esteja usando um meio aceitável de controle de natalidade. Formas aceitáveis ​​de controle de natalidade incluem abstinência, pílulas anticoncepcionais ou qualquer combinação dupla de: dispositivo intrauterino (DIU), preservativo masculino ou feminino, diafragma, esponja e capuz cervical.

2. Confirmação diagnóstica por PET amiloide com florbetaben ou outro ligante de PET amilóide aprovado. Estudo de imagem de amiloide anterior com resultado positivo será aceito. Se nenhum estiver disponível, o PET amiloide será conduzido durante a triagem. A confirmação diagnóstica por uma amostra de LCR coletada na visita de triagem, punção lombar no lugar de PET amiloide também será aceitável
3. Neuroimagem (MRI) obtida durante a triagem consistente com o diagnóstico clínico da doença de Alzheimer e sem achados de anormalidades de exclusão significativas (ver critérios de exclusão, número 4). Uma ressonância magnética histórica, até 1 ano antes da triagem, pode ser usada desde que não haja histórico de doença neurológica interveniente ou eventos clínicos (como acidente vascular cerebral, traumatismo craniano, etc.) e o indivíduo não apresente sintomas ou sinais clínicos sugestivos de tais eventos intervenientes.).
4. MMSE 18-26 inclusive.
5. Sem depressão ativa e GDS ≤6 (ver critérios de exclusão número 6).
6. Hachinski modificado ≤ 4.
7. Educação formal de oito ou mais anos.
8. Os sujeitos devem ter um cuidador/parceiro do estudo que, na opinião do investigador principal do centro, tenha contato com o sujeito do estudo por um número suficiente de horas por semana para fornecer respostas informativas sobre as avaliações do protocolo, supervisionar a administração do medicamento do estudo e ser disposto e capaz de participar de todas as visitas clínicas e algumas avaliações do estudo. O cuidador/parceiro do estudo deve fornecer consentimento informado por escrito para participar do estudo.
9. Sujeitos que vivem em casa ou na comunidade (residência aceitável).
10. Capacidade de engolir cápsulas CT1812.
11. Tratamento farmacológico estável de quaisquer outras condições crônicas por pelo menos 30 dias antes da triagem.
12. Os participantes devem ser capazes de fornecer consentimento informado por escrito para os procedimentos do estudo e para o uso de informações de saúde protegidas [Lei de Portabilidade e Responsabilidade de Seguro de Saúde (HIPAA), se aplicável]. O consentimento informado por escrito também deve ser obtido do cuidador responsável. Todos os processos de consentimento devem ser realizados na presença de uma testemunha e antes de qualquer procedimento do estudo.
13. Deve consentir a genotipagem da apolipoproteína E (ApoE) para estratificação da análise de dados.
14. Os indivíduos devem ser geralmente saudáveis ​​com mobilidade (ambulatório ou com auxílio ambulatorial, ou seja, andador ou bengala), visão e audição (aparelhos auditivos permitidos) suficientes para conformidade com os procedimentos de teste.
15. Deve ser capaz de concluir todas as avaliações de triagem.

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:

Os participantes serão excluídos do estudo se qualquer uma das seguintes condições se aplicar:

1. Hospitalização (exceto para procedimentos planejados) ou mudança de medicação concomitante crônica dentro de um mês antes da triagem.
2. Sujeitos residentes em uma instituição de enfermagem de cuidados continuados.
3. Contra-indicação ao exame de ressonância magnética por qualquer motivo.
4. MRI de triagem (ou MRI histórica, se aplicável) do cérebro indicativo de anormalidade significativa, incluindo, mas não limitado a, hemorragia prévia ou infarto >1 cm3, >3 infartos lacunares, contusão cerebral, encefalomalacia, aneurisma, malformação vascular, hematoma subdural , hidrocefalia, lesão ocupando espaço (p. abscesso ou tumor cerebral, como meningioma). Se for observado um pequeno meningioma incidental, o monitor médico pode ser contatado para discutir a elegibilidade.

5. Achados clínicos ou laboratoriais consistentes com:

   1. Outras demências degenerativas primárias, (demência com corpos de Lewy, demência fronto-temporal, doença de Huntington, doença de Creutzfeldt-Jakob, síndrome de Down, etc.).
   2. Outra condição neurodegenerativa (doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, etc.).
   3. Distúrbio convulsivo.
   4. Outras doenças infecciosas, metabólicas ou sistêmicas que afetem o sistema nervoso central (sífilis, apresentar hipotireoidismo, apresentar deficiência de vitamina B12 ou folato, outros valores laboratoriais etc.).
6. Um diagnóstico DSM-V atual de depressão maior ativa, esquizofrenia ou transtorno bipolar. Indivíduos com sintomas depressivos controlados com sucesso por uma dose estável de um antidepressivo podem entrar.

7. Doença clinicamente significativa, avançada ou instável que pode interferir nas avaliações de resultados, como:

   1. Doença hepática crônica, anormalidades nos testes de função hepática ou outros sinais de insuficiência hepática (ALT, AST, fosfatase alcalina > 1,5 LSN, lactato desidrogenase (LDH) > 1,5 x LSN).
   2. Insuficiência respiratória.
   3. Insuficiência renal eGFR < 50 mL/min com base na fórmula CKD-EPI, https://www.mdcalc.com/ckd-epi-equations-glomerular-filtration-rate-gfr
   4. Doença cardíaca (infarto do miocárdio, angina instável, insuficiência cardíaca, cardiomiopatia dentro de seis meses antes da triagem).
   5. Bradicardia (<50/min.) ou taquicardia (>100/min.).
   6. Hipertensão mal controlada (sistólica >160 mm Hg e/ou diastólica >95 mm Hg) ou hipotensão (sistólica <90 mm Hg e/ou diastólica <60 mm Hg).
   7. Diabetes não controlado definido por HbA1c >7,5.
8. História de câncer dentro de 3 anos após a triagem, com exceção de câncer de pele não melanoma totalmente excisado ou câncer de próstata não metastático estável por pelo menos 6 meses.
9. Soropositivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV).
10. História de hepatite B ou C aguda/crônica e/ou portadores de hepatite B (soropositivo para antígeno de superfície da hepatite B [HbsAg] ou anticorpo anti-hepatite C [HCV]).

11. Anormalidades clinicamente significativas em exames laboratoriais de triagem, incluindo:

    uma. Hematócrito inferior a 35% para homens e inferior a 32% para mulheres, contagem absoluta de neutrófilos de 1.500/uL (com exceção de história documentada de neutropenia benigna crônica) ou contagem de células plaquetárias < 120.000/uL; INR >1,4 ou outra coagulopatia, confirmada por avaliação repetida de: i. Hematócrito II. Contagem de neutrófilos iii. Contagem de plaquetas

12. Incapacidade que pode impedir o sujeito de completar todos os requisitos do estudo (por exemplo, cegueira, surdez, dificuldade grave de linguagem, etc.).

13. Dentro de 4 semanas da visita de triagem ou durante o estudo, tratamento concomitante com agentes antipsicóticos, antiepilépticos, drogas anti-hipertensivas de atividade central (por exemplo, clonidina, l-metil dopa, guanidina, guanfacina, etc.), sedativos, opioides, estabilizadores de humor (por exemplo, valproato, lítio); ou benzodiazepínicos, com a seguinte exceção:

    uma. Baixa dose de lorazepam pode ser usada para sedação antes da ressonância magnética para aqueles indivíduos que necessitam de sedação. A critério do investigador, 0,5 a 1 mg podem ser administrados por via oral antes do exame com uma única dose repetida se a primeira dose for ineficaz. Não mais do que um total de 2 mg de lorazepam pode ser usado para o exame de ressonância magnética.

14. Qualquer distúrbio que possa interferir na absorção, distribuição, metabolismo ou excreção de drogas (p. doença do intestino delgado, doença de Crohn, doença celíaca ou doença hepática).
15. Drogas nootrópicas, exceto medicamentos AD estáveis ​​(inibidores da acetilcolinesterase e memantina.
16. Abuso suspeito ou conhecido de drogas ou álcool, ou seja, mais de aproximadamente 60 g de álcool (aproximadamente 1 litro de cerveja ou 0,5 litro de vinho) por dia, indicado por MCV elevado significativamente acima do valor normal na triagem.
17. Alergia suspeita ou conhecida a qualquer componente dos tratamentos do estudo.
18. Inscrição em outro estudo experimental ou ingestão do medicamento experimental nos últimos 30 dias ou cinco meias-vidas do medicamento experimental, o que for mais longo.
19. Ingestão de drogas ou substâncias potencialmente envolvidas na indução ou inibição clinicamente significativa de interações medicamentosas mediadas por CYP3A4 ou P-gp com CT1812, dentro de 4 semanas ou cinco meias-vidas da droga interativa antes da administração de CT1812 e ao longo do estudo. O sumo de toranja deve ser evitado nas duas semanas anteriores à administração e ao longo do estudo. Consulte o Apêndice A para obter uma lista completa de substâncias proibidas.
20. Exposição a imunomoduladores, vacinas anti-Aβ, imunoterapias passivas para DA (por exemplo, anticorpos monoclonais) nos últimos 180 dias e/ou exposição a inibidores BACE nos últimos 30 dias.
21. Uso antecipado de anti-inflamatórios não esteróides (AINEs) por mais de 14 dias durante o período desde a linha de base até o dia 182.
22. Contra-indicação para se submeter a uma LP incluindo, mas não se limitando a: incapacidade de tolerar uma posição adequadamente flexionada pelo tempo necessário para realizar uma LP; razão normalizada internacional (INR) > 1,4 ou outra coagulopatia; contagem de plaquetas < 120.000/μL; infecção no local desejado para punção lombar; tomar medicação anticoagulante dentro de 90 dias da triagem (Nota: aspirina em baixa dose é permitida); artrite degenerativa da coluna lombar; suspeita de hidrocefalia não comunicante ou massa intracraniana; história prévia de massa espinhal ou trauma.
23. Qualquer condição que, na opinião do investigador ou do patrocinador, torne o sujeito inadequado para inclusão.