Badanie oceniające bezpieczeństwo i skuteczność CT1812 u osób z łagodną do umiarkowanej chorobą Alzheimera.

1. Mężczyźni i kobiety niebędące w wieku rozrodczym, w wieku 50-85 lat włącznie, z rozpoznaniem łagodnej do umiarkowanej choroby Alzheimera zgodnie z kryteriami NIA-AA z 2011 r. i co najmniej 6-miesięcznym pogorszeniem funkcji poznawczych udokumentowanym w dokumentacji medycznej .

   i) Kobiety, które nie są w stanie zajść w ciążę, definiuje się jako kobiety po menopauzie (ostatnia naturalna miesiączka dłuższa niż 24 miesiące) lub po udokumentowanym obustronnym podwiązaniu jajowodów lub histerektomii. Jeśli ostatnia naturalna miesiączka jest krótsza niż 24 miesiące, można zastosować wartość FSH w surowicy potwierdzającą stan pomenopauzalny.

   ii) Uczestnicy płci męskiej, którzy są aktywni seksualnie z kobietą w wieku rozrodczym, muszą wyrazić zgodę na stosowanie prezerwatyw podczas badania i przez 3 miesiące po ostatniej dawce, chyba że kobieta stosuje dopuszczalne środki kontroli urodzeń. Dopuszczalne formy kontroli urodzeń obejmują abstynencję, pigułki antykoncepcyjne lub dowolną podwójną kombinację: wkładki wewnątrzmacicznej (IUD), męskiej lub żeńskiej prezerwatywy, diafragmy, gąbki i kapturka naszyjkowego.

2. Potwierdzenie diagnozy za pomocą PET amyloidu z florbetabenem lub innym zatwierdzonym ligandem PET amyloidu. Wcześniejsze badanie obrazowe amyloidu z wynikiem pozytywnym zostanie zaakceptowane. Jeśli żaden nie jest dostępny, podczas badania przesiewowego zostanie przeprowadzony PET amyloidu. Dopuszczalne będzie również potwierdzenie rozpoznania poprzez pobranie płynu mózgowo-rdzeniowego podczas wizyty przesiewowej punkcja lędźwiowa zamiast amyloidu PET
3. Neuroobrazowanie (MRI) uzyskane podczas badań przesiewowych zgodne z kliniczną diagnozą choroby Alzheimera i bez stwierdzenia istotnych nieprawidłowości wykluczających (patrz kryteria wykluczenia, numer 4). Historyczny MRI, do 1 roku przed badaniem przesiewowym, może być użyty, o ile nie ma w wywiadzie choroby neurologicznej lub zdarzeń klinicznych (takich jak udar, uraz głowy itp.), a pacjent nie ma objawów klinicznych ani oznak sugerujących takich pośrednich wydarzeń).
4. MMSE 18-26 włącznie.
5. Brak aktywnej depresji i GDS ≤6 (patrz kryteria wykluczenia numer 6).
6. Zmodyfikowany Hachiński ≤ 4.
7. Formalne wykształcenie trwające osiem lub więcej lat.
8. Uczestnicy muszą mieć opiekuna/partnera badawczego, który w opinii głównego badacza ośrodka ma kontakt z uczestnikiem badania przez wystarczającą liczbę godzin tygodniowo, aby udzielić odpowiedzi informacyjnych na temat oceny protokołu, nadzorować podawanie badanego leku i jest chętny i zdolny do uczestniczenia we wszystkich wizytach w klinice i niektórych ocenach badań. Opiekun/partner badania musi przedstawić pisemną świadomą zgodę na udział w badaniu.
9. Osoby mieszkające w domu lub w społeczności (dopuszczalne mieszkanie wspomagane).
10. Zdolność do połykania kapsułek CT1812.
11. Stabilne leczenie farmakologiczne wszelkich innych chorób przewlekłych przez co najmniej 30 dni przed badaniem przesiewowym.
12. Uczestnicy muszą być w stanie wyrazić pisemną świadomą zgodę na procedury badawcze i na wykorzystanie chronionych informacji zdrowotnych [Ustawa o przenośności i odpowiedzialności w ubezpieczeniach zdrowotnych (HIPAA), jeśli dotyczy]. Pisemną świadomą zgodę należy również uzyskać od odpowiedzialnego opiekuna. Wszystkie procesy uzyskiwania zgody muszą być przeprowadzane w obecności świadka i przed wszelkimi procedurami badawczymi.
13. Musi wyrazić zgodę na genotypowanie apolipoproteiny E (ApoE) w celu stratyfikacji analizy danych.
14. Badani powinni być ogólnie zdrowi, a ich mobilność (poruszanie się lub wspomaganie chodzenia, tj. chodzik lub laska), wzrok i słuch (dopuszczalny aparat słuchowy) są wystarczające do przestrzegania procedur testowych.
15. Musi być w stanie ukończyć wszystkie oceny przesiewowe.

KRYTERIA WYŁĄCZENIA:

Uczestnicy zostaną wykluczeni z badania, jeśli spełniony zostanie którykolwiek z poniższych warunków:

1. Hospitalizacja (z wyjątkiem zabiegów planowych) lub zmiana przewlekle stosowanego leku w ciągu miesiąca przed badaniem przesiewowym.
2. Osoby mieszkające w placówce opieki pielęgniarskiej o stałej opiece.
3. Przeciwwskazania do badania MRI z jakiegokolwiek powodu.
4. Badanie przesiewowe MRI (lub MRI w przeszłości, jeśli dotyczy) mózgu wskazujące na istotne nieprawidłowości, w tym między innymi przebyty krwotok lub zawał >1 cm3, >3 zawały lakunarne, stłuczenie mózgu, rozmiękanie mózgu, tętniak, malformacja naczyniowa, krwiak podtwardówkowy wodogłowie, zmiana zajmująca przestrzeń (np. ropień lub guz mózgu, taki jak oponiak). W przypadku zaobserwowania niewielkiego, przypadkowego oponiaka, można skontaktować się z monitorem medycznym w celu omówienia kwalifikowalności.

5. Wyniki kliniczne lub laboratoryjne zgodne z:

   1. Inne pierwotne otępienie zwyrodnieniowe (otępienie z ciałami Lewy'ego, otępienie czołowo-skroniowe, choroba Huntingtona, choroba Creutzfeldta-Jakoba, zespół Downa itp.).
   2. Inne stany neurodegeneracyjne (choroba Parkinsona, stwardnienie zanikowe boczne itp.).
   3. Zaburzenie napadowe.
   4. Inne choroby zakaźne, metaboliczne lub ogólnoustrojowe wpływające na ośrodkowy układ nerwowy (kiła, obecna niedoczynność tarczycy, obecny niedobór witaminy B12 lub kwasu foliowego, inne wartości laboratoryjne itp.).
6. Aktualna diagnoza DSM-V aktywnej dużej depresji, schizofrenii lub choroby afektywnej dwubiegunowej. Osoby z objawami depresyjnymi skutecznie leczonymi stabilną dawką leku przeciwdepresyjnego mają wstęp.

7. Klinicznie istotna, zaawansowana lub niestabilna choroba, która może zakłócać ocenę wyników, taka jak:

   1. Przewlekła choroba wątroby, nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby lub inne objawy niewydolności wątroby (AlAT, AspAT, fosfataza zasadowa > 1,5 GGN, dehydrogenaza mleczanowa (LDH) > 1,5 x GGN).
   2. Niewydolność oddechowa.
   3. Niewydolność nerek eGFR < 50 ml/min na podstawie wzoru CKD-EPI, https://www.mdcalc.com/ckd-epi-equations-glomerular-filtration-rate-gfr
   4. Choroby serca (zawał mięśnia sercowego, niestabilna dusznica bolesna, niewydolność serca, kardiomiopatia w ciągu sześciu miesięcy przed badaniem przesiewowym).
   5. Bradykardia (<50/min.) lub tachykardia (>100/min.).
   6. Źle kontrolowane nadciśnienie (skurczowe >160 mm Hg i/lub rozkurczowe >95 mm Hg) lub niedociśnienie (skurczowe <90 mm Hg i/lub rozkurczowe <60 mm Hg).
   7. Niekontrolowana cukrzyca zdefiniowana jako HbA1c >7,5.
8. Historia raka w ciągu 3 lat od badania przesiewowego, z wyjątkiem całkowicie wyciętych nieczerniakowych raków skóry lub raka prostaty bez przerzutów, który był stabilny przez co najmniej 6 miesięcy.
9. Seropozytywny w kierunku ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV).
10. Historia ostrego/przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C i/lub nosicieli wirusowego zapalenia wątroby typu B (serododatni w kierunku antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B [HbsAg] lub przeciwciał przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C [HCV]).

11. Klinicznie istotne nieprawidłowości w przesiewowych badaniach laboratoryjnych, w tym:

    a. Hematokryt poniżej 35% u mężczyzn i poniżej 32% u kobiet, bezwzględna liczba neutrofilów 1500/ul (z wyjątkiem udokumentowanej historii przewlekłej łagodnej neutropenii) lub liczba płytek krwi < 120 000/ul; INR >1,4 lub inna koagulopatia potwierdzona powtórną oceną: Hematokryt II. Liczba neutrofilów iii. Liczba płytek krwi

12. Niepełnosprawność, która może uniemożliwić uczestnikowi ukończenie wszystkich wymagań związanych z nauką (np. ślepota, głuchota, poważne trudności językowe itp.).

13. W ciągu 4 tygodni od wizyty przesiewowej lub w trakcie badania równoczesne leczenie lekami przeciwpsychotycznymi, przeciwpadaczkowymi, działającymi ośrodkowo lekami przeciwnadciśnieniowymi (np. klonidyna, l-metylodopa, guanidyna, guanfacyna itp.), uspokajającymi, opioidami, stabilizatory nastroju (np. walproinian, lit); lub benzodiazepiny, z następującym wyjątkiem:

    a. Niskie dawki lorazepamu mogą być stosowane do uspokojenia przed badaniem MRI u osób wymagających uspokojenia. Według uznania badacza, przed badaniem można podać doustnie 0,5 do 1 mg, a jeśli pierwsza dawka jest nieskuteczna, można podać pojedynczą dawkę. Do badania MRI można użyć maksymalnie 2 mg lorazepamu.

14. Wszelkie zaburzenia, które mogą zakłócać wchłanianie, dystrybucję, metabolizm lub wydalanie leków (np. choroba jelita cienkiego, choroba Leśniowskiego-Crohna, celiakia lub choroba wątroby).
15. Leki nootropowe z wyjątkiem stabilnych leków AD (inhibitory acetylocholinoesterazy i memantyna.
16. Podejrzenie lub znane nadużywanie narkotyków lub alkoholu, tj. ponad około 60 g alkoholu (około 1 litra piwa lub 0,5 litra wina) dziennie, na co wskazuje podwyższone MCV znacznie powyżej normalnej wartości podczas badania przesiewowego.
17. Podejrzenie lub stwierdzona alergia na którykolwiek składnik badanych leków.
18. Włączenie do innego badania badawczego lub przyjęcie badanego leku w ciągu ostatnich 30 dni lub pięciu okresów półtrwania badanego leku, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy.
19. Przyjmowanie leków lub substancji potencjalnie zaangażowanych w klinicznie istotną indukcję lub hamowanie interakcji leków z CT1812, w których pośredniczy CYP3A4 lub P-gp, w ciągu 4 tygodni lub pięciu okresów półtrwania leku wchodzącego w interakcje przed podaniem CT1812 i przez cały czas trwania badania. Soku grejpfrutowego należy unikać na dwa tygodnie przed podaniem leku i przez cały czas trwania badania. Zobacz Dodatek A, aby zapoznać się z pełną listą zabronionych substancji.
20. Ekspozycja na immunomodulatory, szczepionki anty-Aβ, bierne immunoterapie AD (np. przeciwciała monoklonalne) w ciągu ostatnich 180 dni i (lub) narażenie na inhibitory BACE w ciągu ostatnich 30 dni.
21. Przewidywane stosowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) przez ponad 14 dni w okresie od wizyty początkowej do dnia 182.
22. Przeciwwskazaniem do wykonania LP jest m.in.: niezdolność do tolerowania odpowiednio zgiętej pozycji przez czas niezbędny do wykonania LP; międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) > 1,4 lub inna koagulopatia; liczba płytek krwi < 120 000/μl; infekcja w pożądanym miejscu nakłucia lędźwiowego; przyjmowanie leków przeciwzakrzepowych w ciągu 90 dni od badania przesiewowego (Uwaga: dozwolona jest niska dawka aspiryny); zwyrodnieniowe zapalenie stawów kręgosłupa lędźwiowego; podejrzenie wodogłowia nieprzekazywalnego lub guza wewnątrzczaszkowego; wcześniejsza historia masy kręgosłupa lub urazu.
23. Dowolny stan, który w opinii badacza lub sponsora sprawia, że ​​badany nie nadaje się do włączenia.