Исследование по оценке безопасности и эффективности CT1812 у субъектов с болезнью Альцгеймера легкой и средней степени тяжести.

1. Мужчины и женщины недетородного возраста в возрасте от 50 до 85 лет включительно с диагнозом болезни Альцгеймера легкой и средней степени тяжести в соответствии с критериями NIA-AA 2011 г. и снижением когнитивных функций не менее чем за 6 месяцев, зафиксированным в медицинской карте. .

   i) Недетородный потенциал для женщин определяется как постменопаузальный (последние естественные менструации более 24 месяцев) или перенесшие задокументированную двустороннюю перевязку маточных труб или гистерэктомию. Если последние естественные менструации были менее 24 месяцев, можно использовать значение ФСГ в сыворотке, подтверждающее постменопаузальный статус.

   ii) Участники мужского пола, ведущие половую жизнь с женщиной детородного возраста, должны дать согласие на использование презервативов во время исследования и в течение 3 месяцев после последней дозы, если женщина не использует приемлемые средства контроля над рождаемостью. Приемлемые формы контроля над рождаемостью включают воздержание, противозачаточные таблетки или любую двойную комбинацию: внутриматочная спираль (ВМС), мужской или женский презерватив, диафрагму, губку и цервикальный колпачок.

2. Диагностическое подтверждение с помощью амилоидной ПЭТ с флорбетабеном или другим одобренным лигандом амилоидной ПЭТ. Будет принято предыдущее исследование визуализации амилоида с положительным результатом. Если их нет, то во время скрининга будет проведена амилоидная ПЭТ. Диагностическое подтверждение с помощью образца спинномозговой жидкости, взятого во время скринингового посещения, люмбальной пункции вместо амилоидной ПЭТ также будет приемлемым.
3. Нейровизуализация (МРТ), полученная во время скрининга, согласуется с клиническим диагнозом болезни Альцгеймера и не обнаруживает существенных отклонений от нормы (см. критерии исключения, номер 4). МРТ в анамнезе за 1 год до скрининга может быть использована при условии отсутствия в анамнезе вмешивающихся неврологических заболеваний или клинических событий (таких как инсульт, травма головы и т. д.) и у субъекта нет клинических симптомов или признаков, указывающих на то, что таких промежуточных событий.).
4. MMSE 18-26 включительно.
5. Отсутствие активной депрессии и GDS ≤6 (см. критерии исключения № 6).
6. Модифицированный Хачински ≤ 4.
7. Формальное образование восемь или более лет.
8. Субъекты должны иметь опекуна/партнера по исследованию, который, по мнению главного исследователя центра, имеет контакт с субъектом исследования в течение достаточного количества часов в неделю, чтобы давать информативные ответы на оценки протокола, контролировать введение исследуемого препарата и желающие и способные участвовать во всех визитах в клинику и в некоторых оценках исследований. Опекун / партнер по исследованию должен предоставить письменное информированное согласие на участие в исследовании.
9. Субъекты, проживающие дома или в сообществе (приемлемо проживание с помощью).
10. Способность проглатывать капсулы CT1812.
11. Стабильное фармакологическое лечение любых других хронических состояний в течение как минимум 30 дней до скрининга.
12. Субъекты должны быть в состоянии предоставить письменное информированное согласие на процедуры исследования и на использование защищенной медицинской информации [Закон о переносимости и подотчетности медицинского страхования (HIPAA), если применимо]. Письменное информированное согласие также должно быть получено от ответственного опекуна. Все процессы получения согласия должны проводиться в присутствии свидетеля и до любых процедур исследования.
13. Необходимо согласие на генотипирование аполипопротеина E (ApoE) для стратификации анализа данных.
14. Субъекты должны быть в целом здоровыми, с подвижностью (передвижение или с опорой на ходьбу, т. е. с ходунками или тростью), зрением и слухом (допустимо использование слухового аппарата), достаточными для соответствия процедурам тестирования.
15. Должен быть в состоянии выполнить все скрининговые оценки.

КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ:

Участники будут исключены из исследования, если применимо любое из следующих условий:

1. Госпитализация (за исключением плановых процедур) или смена хронического сопутствующего лечения в течение одного месяца до скрининга.
2. Субъекты, проживающие в учреждении постоянного ухода.
3. Противопоказания к МРТ-обследованию по каким-либо причинам.
4. Скрининговая МРТ (или ретроспективная МРТ, если применимо) головного мозга, указывающая на значительную аномалию, включая, помимо прочего, предшествующее кровоизлияние или инфаркт > 1 см3, > 3 лакунарных инфаркта, ушиб головного мозга, энцефаломаляцию, аневризму, сосудистую мальформацию, субдуральную гематому , гидроцефалия, объемное поражение (например, абсцесс или опухоль головного мозга, например менингиома). Если наблюдается небольшая случайная менингиома, можно связаться с медицинским наблюдателем, чтобы обсудить соответствие требованиям.

5. Клинические или лабораторные данные, соответствующие:

   1. Другие первичные дегенеративные деменции (деменция с тельцами Леви, лобно-височная деменция, болезнь Гентингтона, болезнь Крейтцфельдта-Якоба, синдром Дауна и др.).
   2. Другие нейродегенеративные состояния (болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз и др.).
   3. Эпилепсия.
   4. Другие инфекционные, метаболические или системные заболевания, поражающие центральную нервную систему (сифилис, существующий гипотиреоз, существующий дефицит витамина B12 или фолиевой кислоты, другие лабораторные показатели и т. д.).
6. Текущий диагноз DSM-V активной большой депрессии, шизофрении или биполярного расстройства. Субъектам с депрессивными симптомами, успешно управляемыми стабильной дозой антидепрессанта, разрешен вход.

7. Клинически значимое, распространенное или нестабильное заболевание, которое может повлиять на оценку результатов, например:

   1. Хронические заболевания печени, нарушения функциональных проб печени или другие признаки печеночной недостаточности (АЛТ, АСТ, щелочная фосфатаза > 1,5 ВГН, лактатдегидрогеназа (ЛДГ) > 1,5 х ВГН).
   2. Дыхательная недостаточность.
   3. Почечная недостаточность рСКФ < 50 мл/мин по формуле CKD-EPI, https://www.mdcalc.com/ckd-epi-equations-glomerular-filteration-rate-gfr
   4. Заболевания сердца (инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, сердечная недостаточность, кардиомиопатия в течение полугода до скрининга).
   5. Брадикардия (<50/мин.) или тахикардия (>100/мин).
   6. Плохо управляемая артериальная гипертензия (систолическое >160 мм рт.ст. и/или диастолическое >95 мм рт.ст.) или гипотензия (систолическое <90 мм рт.ст. и/или диастолическое <60 мм рт.ст.).
   7. Неконтролируемый диабет, определяемый HbA1c >7,5.
8. Рак в анамнезе в течение 3 лет после скрининга, за исключением полностью иссеченного немеланомного рака кожи или неметастатического рака предстательной железы, который был стабилен в течение как минимум 6 месяцев.
9. Серопозитивный на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).
10. История острого/хронического гепатита B или C и/или носительства гепатита B (серопозитивный на поверхностный антиген гепатита B [HbsAg] или антитела против гепатита C [HCV]).

11. Клинически значимые отклонения при скрининговых лабораторных исследованиях, в том числе:

    а. Гематокрит менее 35% у мужчин и менее 32% у женщин, абсолютное количество нейтрофильных клеток 1500/мкл (за исключением документально подтвержденной хронической доброкачественной нейтропении в анамнезе) или количество тромбоцитов < 120 000/мкл; МНО >1,4 или другая коагулопатия, подтвержденная повторной оценкой: i. Гематокрит 2. Количество нейтрофилов III. Количество тромбоцитов

12. Инвалидность, которая может помешать субъекту выполнить все требования исследования (например, слепота, глухота, серьезные трудности с речью и др.).

13. В течение 4 недель после визита для скрининга или в ходе исследования одновременное лечение нейролептиками, противоэпилептическими препаратами, антигипертензивными препаратами центрального действия (например, клонидином, L-метилдопа, гуанидином, гуанфацином и др.), седативными средствами, опиоидами, стабилизаторы настроения (например, вальпроат, литий); или бензодиазепины, за следующим исключением:

    а. Низкие дозы лоразепама могут использоваться для седации перед МРТ для тех субъектов, которым требуется седация. По усмотрению исследователя, от 0,5 до 1 мг можно вводить перорально перед сканированием с однократной повторной дозой, если первая доза неэффективна. Для МРТ можно использовать не более 2 мг лоразепама.

14. Любое нарушение, которое может повлиять на всасывание, распределение, метаболизм или выведение лекарственных средств (например, заболевание тонкой кишки, болезнь Крона, глютеновая болезнь или заболевание печени).
15. Ноотропные препараты, кроме устойчивых к БА (ингибиторы ацетилхолинэстеразы и мемантин.
16. Подозреваемое или известное злоупотребление наркотиками или алкоголем, то есть более примерно 60 г алкоголя (приблизительно 1 литр пива или 0,5 литра вина) в день, на что указывает повышенный MCV, значительно превышающий нормальное значение при скрининге.
17. Подозреваемая или известная аллергия на какие-либо компоненты исследуемого лечения.
18. Участие в другом исследовательском исследовании или прием исследуемого препарата в течение предшествующих 30 дней или пяти периодов полувыведения исследуемого препарата, в зависимости от того, что дольше.
19. Прием лекарств или веществ, потенциально участвующих в клинически значимой индукции или ингибировании CYP3A4 или P-gp, опосредованных лекарственными взаимодействиями с CT1812, в течение 4 недель или пяти периодов полувыведения взаимодействующего препарата до введения CT1812 и на протяжении всего курса исследования. Следует избегать употребления грейпфрутового сока за две недели до приема препарата и на протяжении всего исследования. Полный список запрещенных веществ см. в Приложении А.
20. Воздействие иммуномодуляторов, вакцин против Aβ, пассивной иммунотерапии БА (например, моноклональные антитела) в течение последних 180 дней и/или воздействие ингибиторов ВАСЕ в течение последних 30 дней.
21. Предполагаемое использование нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) более 14 дней в период с исходного уровня до 182-го дня.
22. Противопоказания к проведению LP, включая, но не ограничиваясь: неспособность терпеть положение с соответствующим согнутым телом в течение времени, необходимого для выполнения LP; международное нормализованное отношение (МНО) > 1,4 или другая коагулопатия; количество тромбоцитов < 120 000/мкл; инфекция в желаемом месте люмбальной пункции; прием антикоагулянтов в течение 90 дней после скрининга (примечание: разрешены низкие дозы аспирина); дегенеративный артрит поясничного отдела позвоночника; подозрение на несообщающуюся гидроцефалию или внутричерепное образование; наличие в анамнезе массы позвоночника или травмы.
23. Любое состояние, которое, по мнению исследователя или спонсора, делает субъекта непригодным для включения.