Une étude pour évaluer l'innocuité et l'efficacité du CT1812 chez des sujets atteints de la maladie d'Alzheimer légère à modérée.

1. Hommes et femmes en âge de procréer, âgés de 50 à 85 ans inclusivement, avec un diagnostic de maladie d'Alzheimer légère à modérée selon les critères NIA-AA 2011 et un déclin d'au moins 6 mois de la fonction cognitive documenté dans le dossier médical .

   i) Le potentiel de non-procréation pour les femmes est défini comme postménopausique (dernières règles naturelles de plus de 24 mois) ou ayant subi une ligature bilatérale des trompes documentée ou une hystérectomie. Si les dernières règles naturelles remontent à moins de 24 mois, une valeur de FSH sérique confirmant le statut post-ménopausique peut être utilisée.

   ii) Les participants masculins qui sont sexuellement actifs avec une femme en âge de procréer doivent accepter d'utiliser des préservatifs pendant l'essai et pendant 3 mois après la dernière dose, sauf si la femme utilise un moyen de contraception acceptable. Les formes acceptables de contraception comprennent l'abstinence, les pilules contraceptives ou toute combinaison double de : dispositif intra-utérin (DIU), préservatif masculin ou féminin, diaphragme, éponge et cape cervicale.

2. Confirmation du diagnostic par PET amyloïde avec florbetaben ou un autre ligand PET amyloïde approuvé. Une étude d'imagerie amyloïde antérieure avec un résultat positif sera acceptée. Si aucune n'est disponible, la TEP amyloïde sera réalisée lors du dépistage. La confirmation du diagnostic par un échantillon de LCR prélevé lors de la visite de dépistage, une ponction lombaire à la place de la TEP amyloïde sera également acceptable
3. Neuroimagerie (IRM) obtenue lors d'un dépistage compatible avec le diagnostic clinique de la maladie d'Alzheimer et sans découverte d'anomalies d'exclusion significatives (voir critères d'exclusion, numéro 4). Une IRM historique, jusqu'à 1 an avant le dépistage, peut être utilisée tant qu'il n'y a pas d'antécédents de maladie neurologique ou d'événements cliniques (tels qu'un accident vasculaire cérébral, un traumatisme crânien, etc.) et que le sujet ne présente aucun symptôme clinique ou signe évocateur. de tels événements intermédiaires.).
4. MMSE 18-26 inclus.
5. Pas de dépression active et un GDS ≤6 (voir critère d'exclusion numéro 6).
6. Hachinski modifié ≤ 4.
7. Éducation formelle de huit ans ou plus.
8. Les sujets doivent avoir un soignant / partenaire d'étude qui, de l'avis de l'investigateur principal du site, est en contact avec le sujet de l'étude pendant un nombre suffisant d'heures par semaine pour fournir des réponses informatives sur les évaluations du protocole, superviser l'administration du médicament à l'étude, et est désireux et capable de participer à toutes les visites à la clinique et à certaines évaluations de l'étude. Le soignant/partenaire de l'étude doit fournir un consentement éclairé écrit pour participer à l'étude.
9. Sujets vivant à domicile ou dans la communauté (résidence assistée acceptable).
10. Capacité à avaler des gélules CT1812.
11. Traitement pharmacologique stable de toute autre affection chronique pendant au moins 30 jours avant le dépistage.
12. Les sujets doivent être capables de fournir un consentement éclairé écrit aux procédures de l'étude et à l'utilisation des informations de santé protégées [Health Insurance Portability and Accountability Act (HIPAA), le cas échéant]. Un consentement éclairé écrit doit également être obtenu du soignant responsable. Tous les processus de consentement doivent être entrepris en présence d'un témoin et avant toute procédure d'étude.
13. Doit consentir au génotypage de l'apolipoprotéine E (ApoE) pour la stratification de l'analyse des données.
14. Les sujets doivent être généralement en bonne santé avec une mobilité (ambulatoire ou assistée par ambulatoire, c'est-à-dire une marchette ou une canne), une vision et une audition (prothèse auditive autorisée) suffisantes pour se conformer aux procédures de test.
15. Doit être en mesure de compléter toutes les évaluations de présélection.

CRITÈRE D'EXCLUSION:

Les participants seront exclus de l'étude si l'une des conditions suivantes s'applique :

1. Hospitalisation (sauf pour les procédures planifiées) ou changement de médicament concomitant chronique dans le mois précédant le dépistage.
2. Sujets vivant dans un établissement de soins infirmiers continus.
3. Contre-indication à l'examen IRM pour quelque raison que ce soit.
4. IRM de dépistage (ou IRM historique, le cas échéant) du cerveau indiquant une anomalie significative, y compris, mais sans s'y limiter, une hémorragie ou un infarctus antérieur > 1 cm3, > 3 infarctus lacunaires, une contusion cérébrale, une encéphalomalacie, un anévrisme, une malformation vasculaire, un hématome sous-dural , hydrocéphalie, lésion occupant de l'espace (par ex. abcès ou tumeur cérébrale comme un méningiome). Si un petit méningiome accidentel est observé, le moniteur médical peut être contacté pour discuter de l'éligibilité.

5. Résultats cliniques ou de laboratoire compatibles avec :

   1. Autres démences dégénératives primaires, (démence à corps de Lewy, démence fronto-temporale, maladie de Huntington, maladie de Creutzfeldt-Jakob, syndrome de Down, etc.).
   2. Autre affection neurodégénérative (maladie de Parkinson, sclérose latérale amyotrophique, etc.).
   3. Trouble épileptique.
   4. Autres maladies infectieuses, métaboliques ou systémiques affectant le système nerveux central (syphilis, hypothyroïdie actuelle, carence en vitamine B12 ou en folate, autres valeurs de laboratoire, etc.).
6. Un diagnostic actuel du DSM-V de dépression majeure active, de schizophrénie ou de trouble bipolaire. Les sujets présentant des symptômes dépressifs gérés avec succès par une dose stable d'antidépresseur sont autorisés à entrer.

7. Maladie cliniquement significative, avancée ou instable qui peut interférer avec les évaluations des résultats, telles que :

   1. Maladie hépatique chronique, anomalies des tests de la fonction hépatique ou autres signes d'insuffisance hépatique (ALT, AST, phosphatase alcaline > 1,5 LSN, lactate déshydrogénase (LDH) > 1,5 x LSN).
   2. Insuffisance respiratoire.
   3. Insuffisance rénale eGFR < 50 mL/min selon la formule CKD-EPI, https://www.mdcalc.com/ckd-epi-equations-glomerular-filtration-rate-gfr
   4. Maladie cardiaque (infarctus du myocarde, angor instable, insuffisance cardiaque, cardiomyopathie dans les six mois précédant le dépistage).
   5. Bradycardie (<50/min.) ou tachycardie (>100/min.).
   6. Hypertension mal gérée (systolique > 160 mm Hg et/ou diastolique > 95 mm Hg) ou hypotension (systolique < 90 mm Hg et/ou diastolique < 60 mm Hg).
   7. Diabète non contrôlé défini par HbA1c > 7,5.
8. Antécédents de cancer dans les 3 ans suivant le dépistage, à l'exception des cancers de la peau non mélanomes entièrement excisés ou des cancers de la prostate non métastatiques stables depuis au moins 6 mois.
9. Séropositif pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
10. Antécédents d'hépatite B ou C aiguë/chronique et/ou porteurs de l'hépatite B (séropositifs pour l'antigène de surface de l'hépatite B [HbsAg] ou les anticorps anti-hépatite C [VHC]).

11. Anomalies cliniquement significatives dans les tests de dépistage en laboratoire, notamment :

    un. Hématocrite inférieur à 35 % pour les hommes et inférieur à 32 % pour les femmes, nombre absolu de cellules neutrophiles de 1 500/uL (à l'exception d'antécédents documentés de neutropénie chronique bénigne) ou nombre de cellules plaquettaires < 120 000/uL ; INR > 1,4 ou autre coagulopathie, confirmée par une nouvelle évaluation de : i. Hématocrite ii. Nombre de neutrophiles iii. La numération plaquettaire

12. Handicap qui peut empêcher le sujet de remplir toutes les exigences de l'étude (par ex. cécité, surdité, troubles du langage sévères, etc.).

13. Dans les 4 semaines suivant la visite de dépistage ou au cours de l'étude, traitement concomitant avec des agents antipsychotiques, des antiépileptiques, des antihypertenseurs à action centrale (par exemple, la clonidine, la l-méthyldopa, la guanidine, la guanfacine, etc.), des sédatifs, des opioïdes, stabilisateurs de l'humeur (par exemple, valproate, lithium); ou benzodiazépines, à l'exception suivante :

    un. Le lorazépam à faible dose peut être utilisé pour la sédation avant l'examen IRM pour les sujets nécessitant une sédation. À la discrétion de l'investigateur, 0,5 à 1 mg peuvent être administrés par voie orale avant l'examen avec une seule dose répétée si la première dose est inefficace. Pas plus d'un total de 2 mg de lorazépam ne peut être utilisé pour l'examen IRM.

14. Tout trouble pouvant interférer avec l'absorption, la distribution, le métabolisme ou l'excrétion de médicaments (par ex. maladie de l'intestin grêle, maladie de Crohn, maladie cœliaque ou maladie du foie).
15. Médicaments nootropiques, à l'exception des médicaments stables contre la MA (inhibiteurs de l'acétylcholinestérase et mémantine.
16. Abus de drogue ou d'alcool suspecté ou connu, c'est-à-dire plus d'environ 60 g d'alcool (environ 1 litre de bière ou 0,5 litre de vin) par jour, indiqué par un VGM élevé nettement supérieur à la valeur normale lors du dépistage.
17. Allergie suspectée ou connue à l'un des composants des traitements à l'étude.
18. Inscription à une autre étude expérimentale ou prise de médicament expérimental au cours des 30 derniers jours ou cinq demi-vies du médicament expérimental, selon la plus longue.
19. Prise de médicaments ou de substances potentiellement impliqués dans l'induction ou l'inhibition cliniquement significative des interactions médicamenteuses médiées par le CYP3A4 ou la P-gp avec le CT1812, dans les 4 semaines ou cinq demi-vies du médicament en interaction avant l'administration du CT1812 et tout au long de l'étude. Le jus de pamplemousse doit être évité dans les deux semaines précédant l'administration et tout au long de l'étude. Voir l'annexe A pour une liste complète des substances interdites.
20. Exposition aux immunomodulateurs, aux vaccins anti Aβ, aux immunothérapies passives de la MA (ex. anticorps monoclonaux) au cours des 180 derniers jours et/ou exposition à des inhibiteurs du BACE au cours des 30 derniers jours.
21. Utilisation anticipée d'anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) pendant plus de 14 jours au cours de la période allant de la ligne de base au jour 182.
22. Contre-indication à subir un LP, y compris, mais sans s'y limiter : incapacité à tolérer une position fléchie appropriée pendant le temps nécessaire pour effectuer un LP ; rapport international normalisé (INR) > 1,4 ou autre coagulopathie ; numération plaquettaire < 120 000/μL ; infection au site de ponction lombaire souhaité ; prendre des médicaments anticoagulants dans les 90 jours suivant le dépistage (Remarque : l'aspirine à faible dose est autorisée ); arthrite dégénérative de la colonne lombaire; suspicion d'hydrocéphalie non communicante ou de masse intracrânienne ; antécédents de masse vertébrale ou de traumatisme.
23. Toute condition qui, de l'avis de l'investigateur ou du promoteur, rend le sujet inapte à l'inclusion.