Een studie om de veiligheid en werkzaamheid van CT1812 te evalueren bij proefpersonen met milde tot matige ziekte van Alzheimer.

1. Mannen en vrouwen van niet-vruchtbare leeftijd, inclusief 50-85 jaar, met een diagnose van milde tot matige ziekte van Alzheimer volgens de NIA-AA-criteria van 2011 en een afname van de cognitieve functie van ten minste 6 maanden gedocumenteerd in het medisch dossier .

   i) Niet-vruchtbaar zijn voor vrouwen wordt gedefinieerd als postmenopauzaal (laatste natuurlijke menstruatie langer dan 24 maanden) of een gedocumenteerde bilaterale afbinding van de eileiders of hysterectomie ondergaan. Als de laatste natuurlijke menstruatie minder dan 24 maanden duurt, kan een serum-FSH-waarde worden gebruikt die de postmenopauzale status bevestigt.

   ii) Mannelijke deelnemers die seksueel actief zijn met een vrouw die zwanger kan worden, moeten akkoord gaan met het gebruik van condooms tijdens het onderzoek en gedurende 3 maanden na de laatste dosis, tenzij de vrouw een acceptabel anticonceptiemiddel gebruikt. Aanvaardbare vormen van anticonceptie zijn onder meer onthouding, anticonceptiepillen of een dubbele combinatie van: spiraaltje (spiraaltje), condoom voor mannen of vrouwen, pessarium, spons en pessarium.

2. Diagnostische bevestiging door amyloïde PET met florbetaben of een andere goedgekeurde amyloïde PET-ligand. Eerder amyloïde beeldvormingsonderzoek met een positief resultaat wordt geaccepteerd. Als er geen beschikbaar is, wordt tijdens de screening amyloïde PET uitgevoerd. Diagnostische bevestiging door een CSF-monster verzameld tijdens het screeningsbezoek lumbaalpunctie in plaats van amyloïde PET is ook acceptabel
3. Neuroimaging (MRI) verkregen tijdens screening in overeenstemming met de klinische diagnose van de ziekte van Alzheimer en zonder bevindingen van significante uitsluitingsafwijkingen (zie uitsluitingscriteria, nummer 4). Een historische MRI, tot 1 jaar voorafgaand aan de screening, kan worden gebruikt zolang er geen voorgeschiedenis is van tussenkomende neurologische aandoeningen of klinische gebeurtenissen (zoals een beroerte, hoofdtrauma enz.) en de patiënt geen klinische symptomen of tekenen heeft die erop wijzen van dergelijke tussenliggende gebeurtenissen.).
4. MMSE 18-26 inclusief.
5. Geen actieve depressie en een GDS ≤6 (zie uitsluitingscriterium nummer 6).
6. Gemodificeerde Hachinski ≤ 4.
7. Formele opleiding van acht of meer jaar.
8. Proefpersonen moeten een verzorger/studiepartner hebben die naar de mening van de hoofdonderzoeker van de locatie voldoende uren per week contact heeft met de proefpersoon om informatieve antwoorden te geven op de protocolbeoordelingen, toezicht te houden op de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel en bereid en in staat om deel te nemen aan alle kliniekbezoeken en enkele onderzoeksbeoordelingen. De verzorger/studiepartner moet schriftelijke geïnformeerde toestemming geven om deel te nemen aan het onderzoek.
9. Onderwerpen die thuis of in de gemeenschap wonen (begeleid wonen acceptabel).
10. Mogelijkheid om CT1812-capsules door te slikken.
11. Stabiele farmacologische behandeling van andere chronische aandoeningen gedurende ten minste 30 dagen voorafgaand aan de screening.
12. Proefpersonen moeten in staat zijn om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven voor de onderzoeksprocedures en voor het gebruik van beschermde gezondheidsinformatie [Health Insurance Portability and Accountability Act (HIPAA), indien van toepassing]. Schriftelijke geïnformeerde toestemming moet ook worden verkregen van de verantwoordelijke verzorger. Alle toestemmingsprocessen moeten worden uitgevoerd in aanwezigheid van een getuige en voorafgaand aan enige studieprocedures.
13. Moet instemmen met genotypering van apolipoproteïne E (ApoE) voor stratificatie van gegevensanalyse.
14. Proefpersonen moeten over het algemeen gezond zijn met mobiliteit (ambulant of ambulant, d.w.z. rollator of wandelstok), zicht en gehoor (gehoorapparaat toegestaan) voldoende om te voldoen aan de testprocedures.
15. Moet alle screeningevaluaties kunnen voltooien.

UITSLUITINGSCRITERIA:

Deelnemers worden uitgesloten van het onderzoek als een van de volgende voorwaarden van toepassing is:

1. Ziekenhuisopname (behalve geplande procedures) of verandering van chronische gelijktijdige medicatie binnen een maand voorafgaand aan de screening.
2. Proefpersonen die in een verpleeginrichting voor continue zorg wonen.
3. Contra-indicatie voor het MRI-onderzoek om welke reden dan ook.
4. Screening MRI (of historische MRI, indien van toepassing) van de hersenen indicatief voor significante afwijkingen, waaronder, maar niet beperkt tot, eerdere bloeding of infarct >1 cm3, >3 lacunaire infarcten, cerebrale contusie, encefalomalacie, aneurysma, vasculaire malformatie, subduraal hematoom , hydrocephalus, ruimte-innemende laesie (bijv. abces of hersentumor zoals meningeoom). Als een klein incidenteel meningeoom wordt waargenomen, kan contact worden opgenomen met de medische monitor om te bespreken of u in aanmerking komt.

5. Klinische of laboratoriumbevindingen die overeenkomen met:

   1. Andere primaire degeneratieve dementie (dementie met Lewy-lichaampjes, frontotemporale dementie, de ziekte van Huntington, de ziekte van Creutzfeldt-Jakob, het syndroom van Down, enz.).
   2. Andere neurodegeneratieve aandoening (ziekte van Parkinson, amyotrofische laterale sclerose, enz.).
   3. Beroerte aandoening.
   4. Andere besmettelijke, metabole of systemische ziekten die het centrale zenuwstelsel aantasten (syfilis, bestaande hypothyreoïdie, aanwezige vitamine B12- of foliumzuurdeficiëntie, andere laboratoriumwaarden enz.).
6. Een huidige DSM-V-diagnose van actieve ernstige depressie, schizofrenie of bipolaire stoornis. Personen met depressieve symptomen die met succes worden behandeld door een stabiele dosis van een antidepressivum, worden toegelaten.

7. Klinisch significante, voortgeschreden of onstabiele ziekte die uitkomstevaluaties kan verstoren, zoals:

   1. Chronische leverziekte, leverfunctietestafwijkingen of andere tekenen van leverinsufficiëntie (ALAT, ASAT, alkalische fosfatase > 1,5 ULN, lactaatdehydrogenase (LDH) > 1,5 x ULN).
   2. Ademhalingsinsufficiëntie.
   3. Nierinsufficiëntie eGFR < 50 ml/min op basis van de CKD-EPI-formule, https://www.mdcalc.com/ckd-epi-equations-glomerular-filtration-rate-gfr
   4. Hartziekte (myocardinfarct, instabiele angina pectoris, hartfalen, cardiomyopathie binnen zes maanden voor screening).
   5. Bradycardie (<50/min.) of tachycardie (>100/min.).
   6. Slecht beheerde hypertensie (systolisch >160 mm Hg en/of diastolisch >95 mm Hg) of hypotensie (systolisch <90 mm Hg en/of diastolisch <60 mm Hg).
   7. Ongecontroleerde diabetes gedefinieerd door HbA1c >7,5.
8. Voorgeschiedenis van kanker binnen 3 jaar na screening, met uitzondering van volledig weggesneden niet-melanoom huidkanker of niet-gemetastaseerde prostaatkanker die al minstens 6 maanden stabiel is.
9. Seropositief voor humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
10. Voorgeschiedenis van acute/chronische hepatitis B of C en/of dragers van hepatitis B (seropositief voor hepatitis B-oppervlakteantigeen [HbsAg] of anti-hepatitis C [HCV]-antilichaam).

11. Klinisch significante afwijkingen bij screening laboratoriumtests, waaronder:

    a. Hematocriet minder dan 35% voor mannen en minder dan 32% voor vrouwen, absoluut aantal neutrofielencellen van 1500/uL (met uitzondering van een gedocumenteerde voorgeschiedenis van chronische goedaardige neutropenie), of aantal bloedplaatjes van < 120.000/uL; INR >1,4 of andere coagulopathie, bevestigd door herhaalde beoordeling van: i. Hematocriet ii. Aantal neutrofielen iii. Aantal bloedplaatjes

12. Handicap waardoor de proefpersoon niet aan alle studievereisten kan voldoen (bijv. blindheid, doofheid, ernstige taalproblemen enz.).

13. Binnen 4 weken na het screeningsbezoek of in de loop van het onderzoek gelijktijdige behandeling met antipsychotica, anti-epileptica, centraal actieve antihypertensiva (bijv. clonidine, l-methyldopa, guanidine, guanfacine, etc.), sedativa, opioïden stemmingsstabilisatoren (bijv. valproaat, lithium); of benzodiazepinen, met de volgende uitzondering:

    a. Een lage dosis lorazepam kan worden gebruikt voor sedatie voorafgaand aan een MRI-scan voor personen die sedatie nodig hebben. Naar goeddunken van de onderzoeker kan voorafgaand aan de scan 0,5 tot 1 mg oraal worden gegeven met een enkele herhalingsdosis als de eerste dosis niet effectief is. Voor de MRI-scan mag in totaal niet meer dan 2 mg lorazepam worden gebruikt.

14. Elke stoornis die de absorptie, distributie, het metabolisme of de uitscheiding van geneesmiddelen kan verstoren (bijv. dunnedarmziekte, ziekte van Crohn, coeliakie of leverziekte).
15. Nootropische geneesmiddelen behalve stabiele AD-medicijnen (acetylcholinesteraseremmers en memantine.
16. Vermoedelijk of bekend drugs- of alcoholmisbruik, d.w.z. meer dan ongeveer 60 g alcohol (ongeveer 1 liter bier of 0,5 liter wijn) per dag aangegeven door een verhoogde MCV die significant boven de normale waarde ligt bij de screening.
17. Vermoedelijke of bekende allergie voor een van de componenten van de onderzoeksbehandelingen.
18. Deelname aan een andere onderzoeksstudie of inname van het onderzoeksgeneesmiddel binnen de voorgaande 30 dagen of vijf halfwaardetijden van het onderzoeksgeneesmiddel, afhankelijk van welke van de twee het langst is.
19. Inname van geneesmiddelen of stoffen die mogelijk betrokken zijn bij klinisch significante inductie of remming van CYP3A4- of P-gp-gemedieerde geneesmiddelinteracties met CT1812, binnen 4 weken of vijf halfwaardetijden van het interactief geneesmiddel voorafgaand aan toediening van CT1812 en gedurende de hele studie. Grapefruitsap moet worden vermeden in de twee weken voorafgaand aan de dosering en gedurende de hele studie. Zie bijlage A voor een volledige lijst met verboden middelen.
20. Blootstelling aan immunomodulatoren, anti-Aβ-vaccins, passieve immunotherapieën voor AD (bijv. monoklonale antilichamen) in de afgelopen 180 dagen en/of blootstelling aan BACE-remmers in de afgelopen 30 dagen.
21. Verwacht gebruik van niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's) gedurende meer dan 14 dagen in de periode van baseline tot dag 182.
22. Contra-indicatie voor het ondergaan van een LP inclusief, maar niet beperkt tot: onvermogen om een ​​juiste gebogen positie te tolereren gedurende de tijd die nodig is om een ​​LP uit te voeren; internationale genormaliseerde ratio (INR) > 1,4 of andere coagulopathie; aantal bloedplaatjes van < 120.000/μL; infectie op de gewenste lumbale punctieplaats; innemen van stollingsremmers binnen 90 dagen na screening (Let op: lage dosis aspirine is toegestaan); degeneratieve artritis van de lumbale wervelkolom; vermoedelijke niet-communicerende hydrocephalus of intracraniale massa; voorgeschiedenis van spinale massa of trauma.
23. Elke aandoening die naar de mening van de onderzoeker of de sponsor de proefpersoon ongeschikt maakt voor opname.