Un estudio para evaluar la seguridad y eficacia de CT1812 en sujetos con enfermedad de Alzheimer de leve a moderada.

1. Hombres y mujeres en edad fértil, de 50 a 85 años inclusive, con diagnóstico de enfermedad de Alzheimer de leve a moderada según los criterios NIA-AA de 2011 y al menos 6 meses de deterioro de la función cognitiva documentado en la historia clínica .

   i) Las mujeres sin potencial fértil se definen como posmenopáusicas (última menstruación natural de más de 24 meses) o sometidas a una ligadura de trompas bilateral documentada o histerectomía. Si la última menstruación natural hace menos de 24 meses, se puede emplear un valor de FSH en suero que confirme el estado posmenopáusico.

   ii) Los participantes masculinos que son sexualmente activos con una mujer en edad fértil deben aceptar usar condones durante el ensayo y durante los 3 meses posteriores a la última dosis, a menos que la mujer esté usando un método anticonceptivo aceptable. Las formas aceptables de control de la natalidad incluyen la abstinencia, las píldoras anticonceptivas o cualquier combinación doble de: dispositivo intrauterino (DIU), condón masculino o femenino, diafragma, esponja y capuchón cervical.

2. Confirmación diagnóstica mediante PET amiloide con florbetaben u otro ligando PET amiloide aprobado. Se aceptará estudio previo de imagen de amiloide con resultado positivo. Si no hay ninguno disponible, se realizará una PET de amiloide durante la selección. También se aceptará la confirmación del diagnóstico mediante una muestra de LCR recolectada en la visita de selección. Punción lumbar en lugar de PET de amiloide.
3. Neuroimagen (MRI) obtenida durante la selección consistente con el diagnóstico clínico de la enfermedad de Alzheimer y sin hallazgos de anormalidades de exclusión significativas (consulte los criterios de exclusión, número 4). Se puede usar una resonancia magnética histórica, hasta 1 año antes de la selección, siempre que no haya antecedentes de enfermedad neurológica o eventos clínicos intermedios (como un accidente cerebrovascular, traumatismo craneoencefálico, etc.) y el sujeto no tenga síntomas clínicos o signos que sugieran de tales eventos intermedios).
4. MMSE 18-26 inclusive.
5. Sin depresión activa y GDS ≤6 (ver criterio de exclusión número 6).
6. Hachinski modificado ≤ 4.
7. Educación formal de ocho o más años.
8. Los sujetos deben tener un cuidador/compañero del estudio que, en opinión del investigador principal del sitio, tenga contacto con el sujeto del estudio durante un número suficiente de horas a la semana para proporcionar respuestas informativas sobre las evaluaciones del protocolo, supervisar la administración del fármaco del estudio y dispuesto y capaz de participar en todas las visitas clínicas y algunas evaluaciones del estudio. El cuidador/socio del estudio debe dar su consentimiento informado por escrito para participar en el estudio.
9. Sujetos que viven en casa o en la comunidad (vida asistida aceptable).
10. Capacidad para tragar cápsulas de CT1812.
11. Tratamiento farmacológico estable de cualquier otra afección crónica durante al menos 30 días antes de la selección.
12. Los sujetos deben ser capaces de dar su consentimiento informado por escrito para los procedimientos del estudio y para el uso de la información de salud protegida [Ley de Portabilidad y Responsabilidad del Seguro Médico (HIPAA, por sus siglas en inglés), si corresponde]. También se debe obtener el consentimiento informado por escrito del cuidador responsable. Todos los procesos de consentimiento deben llevarse a cabo en presencia de un testigo y antes de cualquier procedimiento de estudio.
13. Debe dar su consentimiento para el genotipado de apolipoproteína E (ApoE) para la estratificación del análisis de datos.
14. Los sujetos deberán estar generalmente sanos con movilidad (ambulatoria o con asistencia ambulatoria, es decir, andador o bastón), visión y audición (audífonos permitidos) suficientes para cumplir con los procedimientos de prueba.
15. Debe poder completar todas las evaluaciones de detección.

CRITERIO DE EXCLUSIÓN:

Los participantes serán excluidos del estudio si se cumple alguna de las siguientes condiciones:

1. Hospitalización (excepto procedimientos planificados) o cambio de medicación crónica concomitante en el mes anterior a la selección.
2. Sujetos que viven en un centro de enfermería de cuidados continuos.
3. Contraindicación para el examen de resonancia magnética por cualquier motivo.
4. Resonancia magnética de detección (o resonancia magnética histórica, si corresponde) del cerebro indicativa de anomalía significativa, que incluye, entre otros, hemorragia previa o infarto > 1 cm3, > 3 infartos lacunares, contusión cerebral, encefalomalacia, aneurisma, malformación vascular, hematoma subdural , hidrocefalia, lesión ocupante de espacio (p. absceso o tumor cerebral como meningioma). Si se observa un pequeño meningioma incidental, se puede contactar al monitor médico para discutir la elegibilidad.

5. Hallazgos clínicos o de laboratorio consistentes con:

   1. Otras demencias degenerativas primarias, (demencia con cuerpos de Lewy, demencia fronto-temporal, enfermedad de Huntington, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, síndrome de Down, etc.).
   2. Otra condición neurodegenerativa (enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, etc.).
   3. Trastorno convulsivo.
   4. Otras enfermedades infecciosas, metabólicas o sistémicas que afecten al sistema nervioso central (sífilis, hipotiroidismo presente, deficiencia de vitamina B12 o folatos presentes, otros valores de laboratorio, etc.).
6. Un diagnóstico DSM-V actual de depresión mayor activa, esquizofrenia o trastorno bipolar. Se permite la entrada a sujetos con síntomas depresivos manejados exitosamente con una dosis estable de un antidepresivo.

7. Enfermedad clínicamente significativa, avanzada o inestable que puede interferir con las evaluaciones de resultados, como:

   1. Enfermedad hepática crónica, anomalías en las pruebas de función hepática u otros signos de insuficiencia hepática (ALT, AST, fosfatasa alcalina > 1,5 ULN, lactato deshidrogenasa (LDH) > 1,5 x ULN).
   2. Insuficiencia respiratoria.
   3. Insuficiencia renal eGFR < 50 ml/min según la fórmula CKD-EPI, https://www.mdcalc.com/ckd-epi-equations-glomerular-filtration-rate-gfr
   4. Enfermedad cardíaca (infarto de miocardio, angina inestable, insuficiencia cardíaca, cardiomiopatía dentro de los seis meses anteriores a la selección).
   5. Bradicardia (<50/min.) o taquicardia (>100/min.).
   6. Hipertensión mal controlada (sistólica > 160 mm Hg y/o diastólica > 95 mm Hg) o hipotensión (sistólica < 90 mm Hg y/o diastólica < 60 mm Hg).
   7. Diabetes no controlada definida por HbA1c >7.5.
8. Historial de cáncer dentro de los 3 años posteriores a la selección, con la excepción de cánceres de piel no melanoma completamente extirpados o cáncer de próstata no metastásico que se ha mantenido estable durante al menos 6 meses.
9. Seropositivo para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
10. Antecedentes de hepatitis B o C aguda/crónica y/o portadores de hepatitis B (seropositivos para antígeno de superficie de hepatitis B [HbsAg] o anticuerpo anti-hepatitis C [HCV]).

11. Anomalías clínicamente significativas en las pruebas de laboratorio de detección, que incluyen:

    una. Hematocrito inferior al 35 % para hombres y inferior al 32 % para mujeres, recuento absoluto de células de neutrófilos de 1500/uL (con la excepción de antecedentes documentados de neutropenia crónica benigna) o recuento de plaquetas <120 000/uL; INR >1,4 u otra coagulopatía, confirmada por evaluación repetida de: i. Hematocrito ii. Recuento de neutrófilos iii. Recuento de plaquetas

12. Discapacidad que puede impedir que el sujeto complete todos los requisitos del estudio (p. ceguera, sordera, dificultad grave del lenguaje, etc.).

13. Dentro de las 4 semanas de la visita de selección o durante el curso del estudio, tratamiento concurrente con agentes antipsicóticos, antiepilépticos, fármacos antihipertensivos centralmente activos (p. ej., clonidina, l-metil dopa, guanidina, guanfacina, etc.), sedantes, opioides, estabilizadores del estado de ánimo (p. ej., valproato, litio); o benzodiazepinas, con la siguiente excepción:

    una. Se pueden usar dosis bajas de lorazepam para la sedación antes de la resonancia magnética para aquellos sujetos que requieran sedación. A discreción del investigador, se pueden administrar de 0,5 a 1 mg por vía oral antes de la exploración con una sola dosis repetida si la primera dosis es ineficaz. No se puede usar más de un total de 2 mg de lorazepam para la resonancia magnética.

14. Cualquier trastorno que pueda interferir con la absorción, distribución, metabolismo o excreción de fármacos (p. enfermedad del intestino delgado, enfermedad de Crohn, enfermedad celíaca o enfermedad del hígado).
15. Medicamentos nootrópicos, excepto medicamentos estables para la EA (inhibidores de la acetilcolinesterasa y memantina).
16. Abuso de drogas o alcohol sospechado o conocido, es decir, más de aproximadamente 60 g de alcohol (aproximadamente 1 litro de cerveza o 0,5 litros de vino) por día indicado por un VCM elevado significativamente por encima del valor normal en la selección.
17. Alergia sospechada o conocida a cualquiera de los componentes de los tratamientos del estudio.
18. Inscripción en otro estudio de investigación o ingesta de fármaco en investigación dentro de los 30 días anteriores o cinco vidas medias del fármaco en investigación, lo que sea más largo.
19. Ingesta de fármacos o sustancias potencialmente involucradas en la inducción o inhibición clínicamente significativa de interacciones farmacológicas mediadas por CYP3A4 o P-gp con CT1812, dentro de las 4 semanas o cinco semividas del fármaco que interactúa antes de la administración de CT1812 y durante el curso del estudio. Se debe evitar el jugo de toronja en las dos semanas anteriores a la dosificación y durante el curso del estudio. Consulte el Apéndice A para obtener una lista completa de sustancias prohibidas.
20. Exposición a inmunomoduladores, vacunas anti Aβ, inmunoterapias pasivas para la EA (p. anticuerpos monoclonales) en los últimos 180 días y/o exposición a inhibidores de BACE en los últimos 30 días.
21. Uso previsto de medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) durante más de 14 días durante el período desde el inicio hasta el día 182.
22. Contraindicación para someterse a una LP que incluye, pero no se limita a: incapacidad para tolerar una posición adecuadamente flexionada durante el tiempo necesario para realizar una LP; índice internacional normalizado (INR) > 1,4 u otra coagulopatía; recuento de plaquetas < 120 000/μL; infección en el sitio de punción lumbar deseado; tomar medicamentos anticoagulantes dentro de los 90 días previos a la selección (Nota: se permiten dosis bajas de aspirina); artritis degenerativa de la columna lumbar; sospecha de hidrocefalia no comunicante o masa intracraneal; Historia previa de masa espinal o traumatismo.
23. Cualquier condición que, en opinión del investigador o del patrocinador, haga que el sujeto no sea adecuado para su inclusión.