Studie k vyhodnocení účinku léčby CT1812 na vytěsnění amyloidního beta oligomeru do mozkomíšního moku u subjektů s mírnou až středně těžkou Alzheimerovou chorobou

KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:

Subjekty mohou být zařazeny do studie, pouze pokud splňují všechna následující kritéria:

1. Muži a ženy v nefertilním věku, ve věku 50–85 let včetně, s diagnózou mírné až středně těžké demence s pravděpodobnou Alzheimerovou chorobou podle kritérií NIA-AA z roku 2011 a nejméně 6měsíčním poklesem kognitivních funkcí dokumentovaným v zdravotní záznam.

   1. A. Neplodnost u žen je definována jako postmenopauzální [poslední přirozená menstruace delší než 24 měsíců; u žen mladších 55 let bude menopauzální stav dokumentován testem sérového folikuly stimulujícího hormonu (FSH)] nebo podstoupily dokumentovanou bilaterální tubární ligaci nebo hysterektomii
   2. b. Mužští účastníci, kteří jsou sexuálně aktivní se ženou ve fertilním věku, musí souhlasit s používáním kondomů během zkoušky, pokud žena nepoužívá přijatelné prostředky antikoncepce. Mezi přijatelné formy antikoncepce patří abstinence, antikoncepční pilulky nebo jakákoli dvojkombinace: nitroděložní tělísko (IUD), mužský nebo ženský kondom, bránice, houba a cervikální čepice.
2. Neuromaging (MRI) získaný během screeningu v souladu s klinickou diagnózou Alzheimerovy choroby a bez nálezů významných vylučujících abnormalit (viz vylučovací kritéria, číslo 3).
3. MMSE 18-26 včetně. Subjekty musí být podle názoru zkoušejícího schopny dodržovat postupy studie a musí rozumět procesu souhlasu. Zkoušející použije svůj klinický úsudek ve spojení s hodnocením kognitivního screeningu, aby určil, zda subjekt splňuje tato kritéria způsobem, který je v souladu s místní klinickou praxí a standardy. Subjekty s hraničně nízkým MMSE při screeningu mohou podstoupit opakované podání MMSE, pokud při původním hodnocení byly přítomny polehčující okolnosti.
4. Pozitivní amyloidní sken (florbetaben F18, florbetapir F18 nebo flutametamol F18) při screeningu nebo během předchozích 12 měsíců, jak bylo načteno certifikovanou čtečkou PET skenů na místě.
5. Musí souhlasit s genotypizací apolipoproteinu E (ApoE).
6. Subjekty musí mít pečovatele nebo studijního partnera, který se může účastnit všech návštěv kliniky.
7. Pacienti žijící doma nebo v komunitě (asistované bydlení je přijatelné).
8. Schopný polykat kapsle CT1812.
9. Stabilní farmakologická léčba jakýchkoli jiných chronických stavů po dobu nejméně 30 dnů před screeningem.
10. Subjekty musí být schopny poskytnout buď písemný informovaný souhlas s postupy studie a s použitím chráněných zdravotních informací [Health Insurance Portability and Accountability Act (HIPAA) Authorization, je-li relevantní]. Písemný informovaný souhlas musí být také získán od odpovědného pečovatele nebo studijního partnera. Všechny procesy souhlasu musí být provedeny v přítomnosti svědka a před jakýmikoli postupy studie.
11. Subjekty musí být obecně zdravé s pohyblivostí (chodící nebo ambulantně, tj. chodící nebo hůlka), zrakem a sluchem (přípustné naslouchací pomůcky) dostatečné pro vyhovění testovacím postupům.
12. Musí být schopen dokončit všechna screeningová hodnocení.

KRITÉRIA VYLOUČENÍ:

Subjekty budou ze studie vyloučeny, pokud platí některá z následujících podmínek:

1. Hospitalizace nebo změna chronické souběžné medikace během jednoho měsíce před screeningem.
2. Pacienti žijící v nepřetržitém pečovatelském zařízení
3. Screening MRI mozku svědčící pro významnou abnormalitu, včetně, ale bez omezení na předchozí krvácení nebo infarkt > 1 cm3, >3 lakunární infarkty, mozková kontuze, encefalomalacie, aneuryzma, vaskulární malformace, subdurální hematom, hydrocefalus, léze zabírající prostor ( např. absces nebo nádor na mozku, jako je meningiom). Pokud je pozorován malý náhodný meningiom, může být kontaktován lékař, aby projednal způsobilost.

4. Klinické nebo laboratorní nálezy v souladu s:

   1. Další primární degenerativní demence (demence s Lewyho tělísky, frontotemporální demence, Huntingtonova choroba, Jacob-Creutzfeldova choroba, Downův syndrom atd.);
   2. Jiný neurodegenerativní stav (Parkinsonova choroba, amyotrofická laterální skleróza atd.);
   3. záchvatová porucha; nebo
   4. Jiná infekční, metabolická nebo systémová onemocnění postihující centrální nervový systém (syfilis, přítomná hypotyreóza). Přítomný nedostatek vitaminu B12 nebo folátu nebo jiné laboratorní abnormality možného klinického významu by měly být prodiskutovány s lékařským monitorem, aby se určila způsobilost.
5. Současná diagnóza DSM-V, která by narušovala schopnost subjektu účastnit se studie. Vstup je povolen pacientům s depresivními příznaky úspěšně zvládnutými stabilní dávkou antidepresiv.
6. Jakákoli předchozí historie sebevražedných myšlenek nebo chování, o kterých se zkoušející domnívá, že představují aktuální bezpečnostní riziko.

7. Klinicky významné, pokročilé nebo nestabilní onemocnění, které může narušovat hodnocení výsledků, jako jsou:

   1. Chronické onemocnění jater, abnormality jaterních testů nebo jiné známky jaterní insuficience (ALT, AST, > 1,5 ULN);
   2. Respirační nedostatečnost;
   3. Renální insuficience, definovaná jako eGFR <40 ml/min na základě vzorce CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration), https://www.mdcalc.com/ckd-epi-equations-glomerular-filtration-rate-gfr Srdeční onemocnění (infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris, srdeční selhání, kardiomyopatie do šesti měsíců před screeningem). Pokud má subjekt v anamnéze srdeční onemocnění pochybného klinického významu, může být kontaktován lékař, aby projednal způsobilost.
   4. Bradykardie (<50 tepů/min.) nebo tachykardie (>100 tepů/min.). Jinak mohou být zdraví jedinci s hraniční bradykardií prodiskutováni s lékařským monitorem, aby určili způsobilost.
   5. Špatně zvládnutá hypertenze (systolická > 160 mm Hg a/nebo diastolická > 95 mm Hg) nebo hypotenze (systolická < 90 mm Hg a/nebo diastolická < 60 mm Hg); nebo
   6. Nekontrolovaný diabetes definovaný HbA1c >7,5
8. Karcinom v anamnéze do 3 let od screeningu s výjimkou plně excidovaného nemelanomového karcinomu kůže nebo nemetastatického karcinomu prostaty, který byl stabilní po dobu alespoň 6 měsíců.
9. Akutní/chronická hepatitida B nebo C a/nebo přenašeči hepatitidy B v anamnéze (séropozitivní na povrchový antigen hepatitidy B [HbsAg] nebo protilátky proti hepatitidě C [HCV]).

10. Klinicky významné abnormality ve screeningových laboratorních testech, včetně:

    1. hematokrit méně než 35 % u mužů a méně než 32 % u žen
    2. počet krevních destiček < 120 000/ul,
    3. INR >1,4 nebo jiná koagulopatie, potvrzená opakovaným rozborem, popř
    4. počet lymfocytů nižší než 1200/ul
11. Postižení, které může pacientovi bránit ve splnění všech požadavků studie (např. slepota, hluchota, vážné jazykové potíže atd.).

12. Do 4 týdnů od screeningové návštěvy nebo v průběhu studie souběžná léčba antipsychotiky, antiepileptiky, centrálně účinnými antihypertenzivy (např. klonidin, l-methyl dopa, guanidin, guanfacin atd.), sedativy, opioidy, stabilizátory nálady (např. valproát, lithium); nebo benzodiazepiny, s následujícími výjimkami:

    1. benzodiazepiny nesmí být podávány během 5 poločasů kognitivního testování;
    2. podávání selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) může pokračovat, pokud byly dávky stabilní po dobu 60 dnů před screeningem;
    3. nízká dávka lorazepamu může být použita pro sedaci před vyšetřením MRI u pacientů vyžadujících sedaci. Podle uvážení zkoušejícího může být 0,5 až 1 mg podán perorálně před skenováním s jednou opakovanou dávkou podanou, pokud je první dávka neúčinná. Pro vyšetření magnetickou rezonancí nelze použít více než celkem 2 mg lorazepamu.
13. Jakákoli porucha, která by mohla narušit absorpci, distribuci, metabolismus nebo vylučování léků (např. onemocnění tenkého střeva, Crohnova choroba, celiakie nebo onemocnění jater.)
14. Nootropika s výjimkou léků proti AD (inhibitory acetylcholinesterázy a memantinu) stabilní po dobu alespoň 30 dnů
15. Podezřelé nebo známé zneužívání drog nebo alkoholu, tj. více než přibližně 60 g alkoholu (přibližně 1 litr piva nebo 0,5 litru vína) denně indikované zvýšenou MCV významně nad normální hodnotu při screeningu.
16. Podezřelá nebo známá alergie na kteroukoli složku studované léčby.
17. Zařazení do jiné výzkumné studie nebo užívání hodnoceného léku během předchozích 30 dnů nebo pěti poločasů testovaného léku, podle toho, co je delší.
18. Příjem léků nebo látek potenciálně zapojených do klinicky významné inhibice nebo indukce lékových interakcí zprostředkovaných CYP3A4 nebo P-gp s CT1812 během 4 týdnů nebo pěti poločasů interagujícího léku před podáním CT1812 a v průběhu studie. Dva týdny před podáním byste se měli vyvarovat grapefruitové šťávy. Úplný seznam zakázaných látek naleznete v příloze A a příloze B.
19. Předchozí expozice anti Ap vakcínám.
20. Vystavení pasivní imunoterapii AD (např. monoklonální protilátky) během předchozích 180 dnů před podáním nebo inhibitory BACE během předchozích 30 dnů před podáním.
21. Kontraindikace k provedení LP včetně, ale bez omezení na: neschopnost tolerovat přiměřeně flektovanou polohu po dobu nezbytnou k provedení LP; mezinárodní normalizovaný poměr (INR) > 1,4 nebo jiná koagulopatie; počet krevních destiček <120 000/μl; infekce v požadovaném místě lumbální punkce; užívání antikoagulační medikace do 90 dnů od screeningu (Poznámka: nízká dávka aspirinu je povolena); degenerativní artritida bederní páteře; podezření na nekomunikující hydrocefalus nebo intrakraniální masu; předchozí anamnéza hmoty nebo traumatu páteře.
22. Pozitivní test na lymskou boreliózu, pokud je provedena screeningová lumbální punkce a zahrnuje toto měření.
23. Jakýkoli stav, který podle názoru zkoušejícího nebo zadavatele činí pacienta nevhodným pro zařazení.