Étude pour évaluer l'effet du traitement CT1812 sur le déplacement des bêta-oligomères amyloïdes dans le LCR chez des sujets atteints de la maladie d'Alzheimer légère à modérée

CRITÈRE D'INTÉGRATION:

Les sujets peuvent être inclus dans l'étude uniquement s'ils répondent à tous les critères suivants :

1. Hommes et femmes en âge de procréer, âgés de 50 à 85 ans inclusivement, avec un diagnostic de démence légère à modérée de la maladie d'Alzheimer selon les critères NIA-AA 2011 et un déclin d'au moins 6 mois de la fonction cognitive documenté dans le dossier médical.

   1. un. Le potentiel de non-procréation pour les femmes est défini comme ménopausée [dernières règles naturelles supérieures à 24 mois ; chez les femmes de moins de 55 ans, le statut ménopausique sera documenté avec un test sérique d'hormone folliculo-stimulante (FSH)] ou a subi une ligature bilatérale des trompes documentée ou une hystérectomie
   2. b. Les participants masculins qui sont sexuellement actifs avec une femme en âge de procréer doivent accepter d'utiliser des préservatifs pendant l'essai, sauf si la femme utilise un moyen de contraception acceptable. Les formes acceptables de contraception comprennent l'abstinence, les pilules contraceptives ou toute combinaison double de : dispositif intra-utérin (DIU), préservatif masculin ou féminin, diaphragme, éponge et cape cervicale.
2. Neuroimagerie (IRM) obtenue lors d'un dépistage cohérent avec le diagnostic clinique de la maladie d'Alzheimer et sans découverte d'anomalies d'exclusion significatives (voir critères d'exclusion, numéro 3).
3. MMSE 18-26 inclus. Les sujets doivent, de l'avis de l'investigateur, être en mesure de se conformer aux procédures de l'étude et doivent comprendre le processus de consentement. L'investigateur utilisera son jugement clinique en conjonction avec les évaluations de dépistage cognitif pour déterminer si le sujet répond à ces critères d'une manière qui est conforme à la pratique et aux normes cliniques locales. Les sujets avec un MMSE limite bas lors du dépistage peuvent subir une administration répétée de MMSE si des circonstances atténuantes étaient présentes lors de l'évaluation initiale.
4. Une scintigraphie amyloïde positive (florbetaben F18, florbétapir F18 ou flutamétamol F18) lors du dépistage ou dans les 12 mois précédents, telle que lue par le lecteur de scintigraphie PET certifié et désigné par le site.
5. Doit consentir au génotypage de l'apolipoprotéine E (ApoE).
6. Les sujets doivent avoir un soignant ou un partenaire d'étude qui peut participer à toutes les visites à la clinique.
7. Patients vivant à domicile ou dans la communauté (résidence assistée acceptable).
8. Capable d'avaler des capsules CT1812.
9. Traitement pharmacologique stable de toute autre affection chronique pendant au moins 30 jours avant le dépistage.
10. Les sujets doivent être capables de fournir soit un consentement éclairé écrit aux procédures de l'étude et à l'utilisation d'informations de santé protégées [autorisation de la loi HIPAA (Health Insurance Portability and Accountability Act), le cas échéant]. Un consentement éclairé écrit doit également être obtenu du soignant responsable ou du partenaire d'étude. Tous les processus de consentement doivent être entrepris en présence d'un témoin et avant toute procédure d'étude.
11. Les sujets doivent être généralement en bonne santé avec une mobilité (ambulatoire ou assistée par ambulatoire, c'est-à-dire une marchette ou une canne), une vision et une audition (prothèse auditive autorisée) suffisantes pour se conformer aux procédures de test.
12. Doit être en mesure de compléter toutes les évaluations de présélection.

CRITÈRE D'EXCLUSION:

Les sujets seront exclus de l'étude si l'une des conditions suivantes s'applique :

1. Hospitalisation ou changement de médication concomitante chronique dans le mois précédant le dépistage.
2. Patients vivant dans un établissement de soins infirmiers continus
3. Dépistage IRM du cerveau indiquant une anomalie significative, y compris, mais sans s'y limiter, une hémorragie ou un infarctus antérieur > 1 cm3, > 3 infarctus lacunaires, une contusion cérébrale, une encéphalomalacie, un anévrisme, une malformation vasculaire, un hématome sous-dural, une hydrocéphalie, une lésion occupant de l'espace ( par exemple. abcès ou tumeur cérébrale comme un méningiome). Si un petit méningiome accidentel est observé, le moniteur médical peut être contacté pour discuter de l'éligibilité.

4. Résultats cliniques ou de laboratoire compatibles avec :

   1. Autres démences dégénératives primaires, (démence à corps de Lewy, démence fronto-temporale, maladie de Huntington, maladie de Jacob-Creutzfeld, syndrome de Down, etc.) ;
   2. Autre affection neurodégénérative (maladie de Parkinson, sclérose latérale amyotrophique, etc.) ;
   3. Trouble épileptique; ou
   4. Autres maladies infectieuses, métaboliques ou systémiques affectant le système nerveux central (syphilis, hypothyroïdie actuelle.) Une carence actuelle en vitamine B12 ou en folate ou d'autres anomalies de laboratoire d'importance clinique possible doivent être discutées avec le moniteur médical pour déterminer l'éligibilité.
5. Un diagnostic DSM-V actuel qui interférerait avec la capacité du sujet à participer à l'étude. Les patients présentant des symptômes dépressifs gérés avec succès par une dose stable d'antidépresseur sont autorisés à entrer.
6. Tout antécédent de pensées ou de comportements suicidaires qui, selon l'investigateur, représente un risque actuel pour la sécurité.

7. Maladie cliniquement significative, avancée ou instable qui peut interférer avec les évaluations des résultats, telles que :

   1. Maladie hépatique chronique, anomalies des tests de la fonction hépatique ou autres signes d'insuffisance hépatique (ALT, AST, > 1,5 LSN) ;
   2. Insuffisance respiratoire;
   3. Insuffisance rénale, définie comme un eGFR <40 mL/min selon la formule CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration), https://www.mdcalc.com/ckd-epi-equations-glomerular-filtration-rate-gfr Maladie cardiaque (infarctus du myocarde, angor instable, insuffisance cardiaque, cardiomyopathie dans les six mois précédant le dépistage). Si un sujet a des antécédents de maladie cardiaque d'importance clinique douteuse, le moniteur médical peut être contacté pour discuter de l'éligibilité.
   4. Bradycardie (<50 battements/min.) ou tachycardie (>100 battements/min.). Sinon, les sujets sains présentant une bradycardie limite peuvent être discutés avec le moniteur médical pour déterminer leur éligibilité.
   5. Hypertension mal gérée (systolique > 160 mm Hg et/ou diastolique > 95 mm Hg) ou hypotension (systolique < 90 mm Hg et/ou diastolique < 60 mm Hg) ; ou
   6. Diabète non contrôlé défini par HbA1c > 7,5
8. Antécédents de cancer dans les 3 ans suivant le dépistage, à l'exception des cancers de la peau non mélanomes entièrement excisés ou des cancers de la prostate non métastatiques stables depuis au moins 6 mois.
9. Antécédents d'hépatite B ou C aiguë/chronique et/ou porteurs de l'hépatite B (séropositifs pour l'antigène de surface de l'hépatite B [HbsAg] ou les anticorps anti-hépatite C [VHC]).

10. Anomalies cliniquement significatives dans les tests de dépistage en laboratoire, notamment :

    1. hématocrite inférieur à 35 % pour les hommes et inférieur à 32 % pour les femmes
    2. numération plaquettaire < 120 000/uL,
    3. INR> 1,4 ou autre coagulopathie, confirmée par une analyse répétée, ou
    4. nombre de lymphocytes inférieur à 1200/ul
11. Handicap qui peut empêcher le patient de remplir toutes les exigences de l'étude (par ex. cécité, surdité, troubles du langage sévères, etc.).

12. Dans les 4 semaines suivant la visite de dépistage ou au cours de l'étude, traitement concomitant avec des agents antipsychotiques, des antiépileptiques, des antihypertenseurs à action centrale (par exemple, la clonidine, la l-méthyldopa, la guanidine, la guanfacine, etc.), des sédatifs, des opioïdes, stabilisateurs de l'humeur (par exemple, valproate, lithium); ou benzodiazépines, avec les exceptions suivantes :

    1. les benzodiazépines ne doivent pas être administrées dans les 5 demi-vies des tests cognitifs ;
    2. l'administration d'inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) peut être poursuivie si les doses sont restées stables pendant 60 jours avant le dépistage ;
    3. le lorazépam à faible dose peut être utilisé pour la sédation avant l'examen IRM pour les patients nécessitant une sédation. À la discrétion de l'investigateur, 0,5 à 1 mg peuvent être administrés par voie orale avant l'examen avec une seule dose répétée si la première dose est inefficace. Pas plus d'un total de 2 mg de lorazépam ne peut être utilisé pour l'examen IRM.
13. Tout trouble pouvant interférer avec l'absorption, la distribution, le métabolisme ou l'excrétion de médicaments (par ex. maladie de l'intestin grêle, maladie de Crohn, maladie cœliaque ou maladie du foie.)
14. Médicaments nootropes à l'exception des médicaments contre la MA (inhibiteurs de l'acétylcholinestérase et mémantine) stables pendant au moins 30 jours
15. Abus de drogue ou d'alcool suspecté ou connu, c'est-à-dire plus d'environ 60 g d'alcool (environ 1 litre de bière ou 0,5 litre de vin) par jour, indiqué par un VGM élevé nettement supérieur à la valeur normale lors du dépistage.
16. Allergie suspectée ou connue à l'un des composants des traitements à l'étude.
17. Inscription à une autre étude expérimentale ou prise de médicament expérimental au cours des 30 derniers jours ou cinq demi-vies du médicament expérimental, selon la plus longue.
18. Prise de médicaments ou de substances potentiellement impliqués dans l'inhibition ou l'induction cliniquement significative des interactions médicamenteuses médiées par le CYP3A4 ou la P-gp avec le CT1812, dans les 4 semaines ou cinq demi-vies du médicament en interaction avant l'administration du CT1812 et tout au long de l'étude. Le jus de pamplemousse doit être évité dans les deux semaines précédant l'administration. Voir l'annexe A et l'annexe B pour une liste complète des substances interdites.
19. Exposition antérieure aux vaccins anti Aβ.
20. Exposition à des immunothérapies passives pour la MA (par ex. anticorps monoclonaux) dans les 180 jours précédant l'administration, ou inhibiteurs de BACE dans les 30 jours précédant l'administration.
21. Contre-indication à subir un LP, y compris, mais sans s'y limiter : incapacité à tolérer une position fléchie appropriée pendant le temps nécessaire pour effectuer un LP ; rapport international normalisé (INR) > 1,4 ou autre coagulopathie ; nombre de plaquettes < 120 000/μL ; infection au site de ponction lombaire souhaité ; prendre des médicaments anticoagulants dans les 90 jours suivant le dépistage (Remarque : l'aspirine à faible dose est autorisée ); arthrite dégénérative de la colonne lombaire; suspicion d'hydrocéphalie non communicante ou de masse intracrânienne ; antécédents de masse vertébrale ou de traumatisme.
22. Test positif pour la maladie de Lyme si une ponction lombaire de dépistage est effectuée et inclut cette mesure.
23. Toute affection qui, de l'avis de l'investigateur ou du promoteur, rend le patient inapte à l'inclusion.