Studie zur Bewertung der Wirkung einer CT1812-Behandlung auf die Verdrängung von Amyloid-Beta-Oligomer in den Liquor bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Alzheimer-Krankheit

EINSCHLUSSKRITERIEN:

Probanden können nur dann in die Studie aufgenommen werden, wenn sie alle folgenden Kriterien erfüllen:

1. Männer und Frauen im nicht gebärfähigen Alter, 50-85 Jahre einschließlich, mit einer Diagnose von leichter bis mittelschwerer wahrscheinlicher Alzheimer-Demenz gemäß den NIA-AA-Kriterien von 2011 und einem mindestens 6-monatigen Rückgang der kognitiven Funktion, dokumentiert in Krankenakte.

   1. A. Nicht gebärfähiges Potenzial für Frauen ist definiert als postmenopausal [letzte natürliche Menstruation länger als 24 Monate; bei Frauen unter 55 Jahren wird der Menopausenstatus mit einem Serum-Follikel-stimulierenden Hormon (FSH)-Test dokumentiert] oder einer dokumentierten bilateralen Tubenligatur oder Hysterektomie unterzogen
   2. B. Männliche Teilnehmer, die mit einer Frau im gebärfähigen Alter sexuell aktiv sind, müssen zustimmen, während der Studie Kondome zu verwenden, es sei denn, die Frau verwendet ein akzeptables Mittel zur Empfängnisverhütung. Zu den akzeptablen Formen der Empfängnisverhütung gehören Abstinenz, Antibabypillen oder jede Doppelkombination aus: Intrauterinpessar (IUP), Kondom für Mann oder Frau, Diaphragma, Schwamm und Gebärmutterhalskappe.
2. Neuromaging (MRT) im Rahmen des Screenings im Einklang mit der klinischen Diagnose der Alzheimer-Krankheit und ohne Befund signifikanter Ausschlussanomalien (siehe Ausschlusskriterien, Nummer 3).
3. MMSE 18-26 inklusive. Die Probanden müssen nach Ansicht des Prüfarztes in der Lage sein, die Studienverfahren einzuhalten und müssen den Einwilligungsprozess verstehen. Der Prüfarzt verwendet sein klinisches Urteilsvermögen in Verbindung mit den kognitiven Screening-Beurteilungen, um festzustellen, ob der Proband diese Kriterien in einer Weise erfüllt, die mit der lokalen klinischen Praxis und den Standards übereinstimmt. Patienten mit grenzwertig niedrigem MMSE beim Screening können sich einer erneuten MMSE-Verabreichung unterziehen, wenn bei der ursprünglichen Untersuchung mildernde Umstände vorlagen.
4. Ein positiver Amyloid-Scan (Florbetaben F18, Florbetapir F18 oder Flutametamol F18) beim Screening oder innerhalb der letzten 12 Monate, wie vom zertifizierten, am Standort ausgewiesenen PET-Scan-Lesegerät gelesen.
5. Muss der Genotypisierung von Apolipoprotein E (ApoE) zustimmen.
6. Die Probanden müssen eine Pflegekraft oder einen Studienpartner haben, der an allen Klinikbesuchen teilnehmen kann.
7. Patienten, die zu Hause oder in der Gemeinschaft leben (betreutes Wohnen akzeptabel).
8. Kann CT1812-Kapseln schlucken.
9. Stabile pharmakologische Behandlung aller anderen chronischen Erkrankungen für mindestens 30 Tage vor dem Screening.
10. Die Probanden müssen in der Lage sein, entweder eine schriftliche Zustimmung zu den Studienverfahren und zur Verwendung geschützter Gesundheitsinformationen zu erteilen [Genehmigung nach dem Health Insurance Portability and Accountability Act (HIPAA), falls zutreffend]. Eine schriftliche Einverständniserklärung muss auch von der verantwortlichen Betreuungsperson oder dem Studienpartner eingeholt werden. Alle Zustimmungsverfahren müssen in Anwesenheit eines Zeugen und vor Studienverfahren durchgeführt werden.
11. Die Probanden müssen im Allgemeinen gesund sein, mit ausreichender Mobilität (gehfähig oder gehhilfe, d. h. Gehhilfe oder Gehstock), Seh- und Hörvermögen (Hörgerät zulässig), die für die Einhaltung der Testverfahren ausreichen.
12. Muss in der Lage sein, alle Screening-Bewertungen abzuschließen.

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

Probanden werden von der Studie ausgeschlossen, wenn eine der folgenden Bedingungen zutrifft:

1. Krankenhausaufenthalt oder Änderung der chronischen Begleitmedikation innerhalb eines Monats vor dem Screening.
2. Patienten, die in einer Dauerpflegeeinrichtung leben
3. Screening-MRT des Gehirns, das auf eine signifikante Anomalie hinweist, einschließlich, aber nicht beschränkt auf frühere Blutungen oder Infarkte > 1 cm3, > 3 lakunäre Infarkte, Hirnkontusion, Enzephalomalazie, Aneurysma, vaskuläre Fehlbildung, subdurales Hämatom, Hydrozephalus, raumfordernde Läsion ( z.B. Abszess oder Hirntumor wie Meningiom). Wenn ein kleines zufälliges Meningiom beobachtet wird, kann der medizinische Monitor kontaktiert werden, um die Eignung zu besprechen.

4. Klinische oder Laborbefunde im Einklang mit:

   1. Andere primäre degenerative Demenz (Demenz mit Lewy-Körperchen, frontotemporale Demenz, Huntington-Krankheit, Jacob-Creutzfeld-Krankheit, Down-Syndrom usw.);
   2. Andere neurodegenerative Erkrankungen (Parkinson-Krankheit, amyotrophe Lateralsklerose usw.);
   3. Anfallsleiden; oder
   4. Andere infektiöse, metabolische oder systemische Erkrankungen, die das zentrale Nervensystem betreffen (Syphilis, vorliegende Hypothyreose). Ein vorhandener Vitamin-B12- oder Folsäuremangel oder andere Laboranomalien von möglicher klinischer Bedeutung sollten mit einem medizinischen Monitor besprochen werden, um die Eignung zu bestimmen.
5. Eine aktuelle DSM-V-Diagnose, die die Fähigkeit des Probanden beeinträchtigen würde, an der Studie teilzunehmen. Patienten mit depressiven Symptomen, die durch eine stabile Dosis eines Antidepressivums erfolgreich behandelt wurden, dürfen teilnehmen.
6. Jede Vorgeschichte von Selbstmordgedanken oder -verhalten, von denen der Ermittler glaubt, dass sie ein aktuelles Sicherheitsrisiko darstellen.

7. Klinisch signifikante, fortgeschrittene oder instabile Erkrankung, die die Ergebnisbewertung beeinträchtigen kann, wie z. B.:

   1. Chronische Lebererkrankung, Anomalien der Leberfunktionstests oder andere Anzeichen einer Leberinsuffizienz (ALT, AST, > 1,5 ULN);
   2. Ateminsuffizienz;
   3. Niereninsuffizienz, definiert als eGFR <40 ml/min basierend auf der CKD-EPI-Formel (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration), https://www.mdcalc.com/ckd-epi-equations-glomerular-filtration-rate-gfr Herzerkrankungen (Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris, Herzinsuffizienz, Kardiomyopathie innerhalb von sechs Monaten vor dem Screening). Wenn ein Proband eine Vorgeschichte von Herzerkrankungen von fragwürdiger klinischer Bedeutung hat, kann der medizinische Monitor kontaktiert werden, um die Eignung zu besprechen.
   4. Bradykardie (<50 Schläge/Min.) oder Tachykardie (>100 Schläge/Min.). Ansonsten können gesunde Probanden mit grenzwertiger Bradykardie mit dem medizinischen Monitor besprochen werden, um die Eignung zu bestimmen.
   5. Schlecht behandelte Hypertonie (systolisch > 160 mm Hg und/oder diastolisch > 95 mm Hg) oder Hypotonie (systolisch < 90 mm Hg und/oder diastolisch < 60 mm Hg); oder
   6. Unkontrollierter Diabetes, definiert durch HbA1c >7,5
8. Vorgeschichte von Krebs innerhalb von 3 Jahren vor dem Screening mit Ausnahme von vollständig entferntem nicht-melanozytärem Hautkrebs oder nicht metastasiertem Prostatakrebs, der seit mindestens 6 Monaten stabil ist.
9. Vorgeschichte von akuter/chronischer Hepatitis B oder C und/oder Träger von Hepatitis B (seropositiv für Hepatitis B-Oberflächenantigen [HbsAg] oder Anti-Hepatitis C [HCV]-Antikörper).

10. Klinisch signifikante Anomalien bei Screening-Labortests, einschließlich:

    1. Hämatokrit weniger als 35 % bei Männern und weniger als 32 % bei Frauen
    2. Thrombozytenzahl von < 120.000/uL,
    3. INR >1,4 oder andere Koagulopathie, bestätigt durch wiederholte Analyse, oder
    4. Lymphozytenzahl weniger als 1200/ul
11. Behinderung, die den Patienten möglicherweise daran hindert, alle Studienanforderungen zu erfüllen (z. Blindheit, Taubheit, schwere Sprachschwierigkeiten usw.).

12. Innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening-Besuch oder im Verlauf der Studie gleichzeitige Behandlung mit Antipsychotika, Antiepileptika, zentral wirksamen Antihypertensiva (z. B. Clonidin, L-Methyl-Dopa, Guanidin, Guanfacin usw.), Beruhigungsmittel, Opioide, Stimmungsstabilisatoren (z. B. Valproat, Lithium); oder Benzodiazepine, mit folgenden Ausnahmen:

    1. Benzodiazepine dürfen nicht innerhalb von 5 Halbwertszeiten nach kognitiven Tests verabreicht werden;
    2. die Verabreichung von selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI) kann fortgesetzt werden, wenn die Dosen 60 Tage vor dem Screening stabil waren;
    3. Niedrig dosiertes Lorazepam kann zur Sedierung vor einer MRT-Untersuchung bei Patienten verwendet werden, die eine Sedierung benötigen. Nach Ermessen des Prüfarztes können 0,5 bis 1 mg oral vor dem Scan verabreicht werden, wobei eine einmalige Wiederholungsdosis verabreicht wird, wenn die erste Dosis unwirksam ist. Für die MRT-Untersuchung dürfen insgesamt nicht mehr als 2 mg Lorazepam verwendet werden.
13. Jede Störung, die die Aufnahme, Verteilung, den Metabolismus oder die Ausscheidung von Arzneimitteln beeinträchtigen könnte (z. Dünndarmerkrankung, Morbus Crohn, Zöliakie oder Lebererkrankung.)
14. Nootropika mit Ausnahme von AD-Medikamenten (Acetylcholinesterase-Hemmer und Memantin) sind mindestens 30 Tage lang stabil
15. Verdacht auf oder bekannter Drogen- oder Alkoholmissbrauch, d. h. mehr als etwa 60 g Alkohol (etwa 1 Liter Bier oder 0,5 Liter Wein) pro Tag, angezeigt durch einen erhöhten MCV, der beim Screening deutlich über dem Normalwert liegt.
16. Vermutete oder bekannte Allergie gegen Bestandteile der Studienbehandlungen.
17. Aufnahme in eine andere Prüfstudie oder Einnahme des Prüfpräparats innerhalb der letzten 30 Tage oder fünf Halbwertszeiten des Prüfpräparats, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist.
18. Einnahme von Arzneimitteln oder Substanzen, die möglicherweise an einer klinisch signifikanten Hemmung oder Induktion von CYP3A4- oder P-gp-vermittelten Arzneimittelwechselwirkungen mit CT1812 beteiligt sind, innerhalb von 4 Wochen oder fünf Halbwertszeiten des interagierenden Arzneimittels vor der Verabreichung von CT1812 und während des gesamten Studienverlaufs. Grapefruitsaft sollte in den zwei Wochen vor der Einnahme vermieden werden. Siehe Anhang A und Anhang B für eine vollständige Liste der verbotenen Substanzen.
19. Frühere Exposition gegenüber Anti-Aβ-Impfstoffen.
20. Exposition gegenüber passiven Immuntherapien für AD (z. monoklonale Antikörper) innerhalb der letzten 180 Tage vor der Einnahme oder BACE-Hemmer innerhalb der letzten 30 Tage vor der Einnahme.
21. Kontraindikation für die Durchführung einer LP, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Unfähigkeit, eine angemessen gebeugte Position für die Zeit zu tolerieren, die zur Durchführung einer LP erforderlich ist; International Normalized Ratio (INR) > 1,4 oder andere Koagulopathie; Thrombozytenzahl < 120.000/μl; Infektion an der gewünschten Lumbalpunktionsstelle; Einnahme von gerinnungshemmenden Medikamenten innerhalb von 90 Tagen nach dem Screening (Hinweis: niedrig dosiertes Aspirin ist erlaubt); degenerative Arthritis der Lendenwirbelsäule; Verdacht auf nicht kommunizierenden Hydrozephalus oder intrakranielle Raumforderung; Vorgeschichte von Wirbelsäulenmasse oder Trauma.
22. Positiver Test auf Lyme-Borreliose, wenn eine Screening-Lumbalpunktion durchgeführt wird und diese Messung umfasst.
23. Jeder Zustand, der den Patienten nach Ansicht des Prüfarztes oder des Sponsors für eine Aufnahme ungeeignet macht.