Studio per valutare l'effetto del trattamento con CT1812 sullo spostamento dell'oligomero beta-amiloide nel liquido cerebrospinale in soggetti con malattia di Alzheimer da lieve a moderata

CRITERIO DI INCLUSIONE:

I soggetti possono essere inclusi nello studio solo se soddisfano tutti i seguenti criteri:

1. Uomini e donne in età non fertile, di età compresa tra 50 e 85 anni, con diagnosi di demenza da malattia di Alzheimer probabile da lieve a moderata secondo i criteri NIA-AA del 2011 e un declino della funzione cognitiva di almeno 6 mesi documentato nel cartella medica.

   1. UN. Il potenziale non fertile per le donne è definito come postmenopausa [ultime mestruazioni naturali superiori a 24 mesi; nelle donne di età inferiore ai 55 anni, lo stato della menopausa sarà documentato con il test dell'ormone follicolo-stimolante (FSH)] o sottoposto a legatura delle tube bilaterale documentata o isterectomia
   2. B. I partecipanti di sesso maschile che sono sessualmente attivi con una donna in età fertile devono accettare di utilizzare il preservativo durante il processo a meno che la donna non utilizzi un mezzo accettabile di controllo delle nascite. Le forme accettabili di controllo delle nascite includono l'astinenza, la pillola anticoncezionale o qualsiasi doppia combinazione di: dispositivo intrauterino (IUD), preservativo maschile o femminile, diaframma, spugna e cappuccio cervicale.
2. Neuromaging (MRI) ottenuto durante lo screening coerente con la diagnosi clinica della malattia di Alzheimer e senza riscontri di significative anomalie di esclusione (vedere criteri di esclusione, numero 3).
3. MMSE 18-26 compreso. I soggetti devono, secondo l'opinione dello sperimentatore, essere in grado di rispettare le procedure dello studio e devono comprendere il processo di consenso. Lo sperimentatore utilizzerà il proprio giudizio clinico insieme alle valutazioni di screening cognitivo per determinare se il soggetto soddisfa questi criteri in modo coerente con la pratica clinica e gli standard locali. I soggetti con MMSE borderline basso allo screening possono essere sottoposti a somministrazione ripetuta di MMSE se alla valutazione iniziale erano presenti circostanze attenuanti.
4. Una scansione dell'amiloide positiva (florbetaben F18, florbetapir F18 o flutametamol F18) allo screening o nei 12 mesi precedenti, come letto dal lettore di scansione PET certificato e designato dal sito.
5. Deve acconsentire alla genotipizzazione dell'apolipoproteina E (ApoE).
6. I soggetti devono avere un caregiver o un partner di studio che possa partecipare a tutte le visite cliniche.
7. Pazienti che vivono a casa o in comunità (vita assistita accettabile).
8. In grado di ingoiare capsule CT1812.
9. Trattamento farmacologico stabile di qualsiasi altra condizione cronica per almeno 30 giorni prima dello screening.
10. I soggetti devono essere in grado di fornire il consenso informato scritto alle procedure dello studio e all'uso di informazioni sanitarie protette [Autorizzazione dell'Health Insurance Portability and Accountability Act (HIPAA), se applicabile]. Il consenso informato scritto deve essere ottenuto anche dal caregiver responsabile o dal partner dello studio. Tutti i processi di consenso devono essere intrapresi in presenza di un testimone e prima di qualsiasi procedura di studio.
11. I soggetti devono essere generalmente sani con mobilità (deambulatoria o assistita da deambulazione, cioè deambulatore o bastone), vista e udito (apparecchio acustico consentito) sufficienti per la conformità alle procedure di test.
12. Deve essere in grado di completare tutte le valutazioni di screening.

CRITERI DI ESCLUSIONE:

I soggetti saranno esclusi dallo studio se si verifica una delle seguenti condizioni:

1. Ricovero in ospedale o cambio di farmaci concomitanti cronici entro un mese prima dello screening.
2. Pazienti che vivono in una struttura di cura continua
3. Screening MRI del cervello indicativo di anomalie significative, inclusi, ma non limitati a, precedente emorragia o infarto > 1 cm3, > 3 infarti lacunari, contusione cerebrale, encefalomalacia, aneurisma, malformazione vascolare, ematoma subdurale, idrocefalo, lesione occupante spazio ( per esempio. ascesso o tumore al cervello come il meningioma). Se si osserva un piccolo meningioma incidentale, il monitor medico può essere contattato per discutere l'idoneità.

4. Reperti clinici o di laboratorio coerenti con:

   1. Altre demenze degenerative primarie, (demenza a corpi di Lewy, demenza fronto-temporale, malattia di Huntington, malattia di Jacob-Creutzfeld, sindrome di Down, ecc.);
   2. Altre condizioni neurodegenerative (morbo di Parkinson, sclerosi laterale amiotrofica, ecc.);
   3. disturbo convulsivo; O
   4. Altre malattie infettive, metaboliche o sistemiche che interessano il sistema nervoso centrale (sifilide, presente ipotiroidismo.) L'attuale carenza di vitamina B12 o di folati o altre anomalie di laboratorio di possibile significato clinico devono essere discusse con un monitor medico per determinare l'idoneità.
5. Un'attuale diagnosi del DSM-V che interferirebbe con la capacità del soggetto di partecipare allo studio. È consentito l'ingresso ai pazienti con sintomi depressivi gestiti con successo da una dose stabile di un antidepressivo.
6. Qualsiasi storia precedente di pensieri o comportamenti suicidari che l'investigatore ritiene rappresenti un rischio per la sicurezza attuale.

7. Malattia clinicamente significativa, avanzata o instabile che può interferire con le valutazioni dei risultati, come:

   1. Malattia epatica cronica, anomalie dei test di funzionalità epatica o altri segni di insufficienza epatica (ALT, AST, > 1,5 ULN);
   2. insufficienza respiratoria;
   3. Insufficienza renale, definita come eGFR <40 ml/min sulla base della formula CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration), https://www.mdcalc.com/ckd-epi-equations-glomerular-filtration-rate-gfr Malattie cardiache (infarto del miocardio, angina instabile, insufficienza cardiaca, cardiomiopatia entro sei mesi prima dello screening). Se un soggetto ha una storia di malattie cardiache di discutibile significato clinico, il monitor medico può essere contattato per discutere l'idoneità.
   4. Bradicardia (<50 battiti/min.) o tachicardia (>100 battiti/min.). Altrimenti soggetti sani con bradicardia borderline possono essere discussi con il monitor medico per determinare l'idoneità.
   5. Ipertensione mal gestita (sistolica >160 mm Hg e/o diastolica >95 mm Hg) o ipotensione (sistolica <90 mm Hg e/o diastolica <60 mm Hg); O
   6. Diabete non controllato definito da HbA1c >7,5
8. - Storia di cancro entro 3 anni dallo screening ad eccezione dei tumori della pelle non melanoma completamente asportati o del carcinoma della prostata non metastatico che è rimasto stabile per almeno 6 mesi.
9. Storia di epatite B o C acuta/cronica e/o portatori di epatite B (sieropositivi per l'antigene di superficie dell'epatite B [HbsAg] o per l'anticorpo anti-epatite C [HCV]).

10. Anomalie clinicamente significative nei test di laboratorio di screening, tra cui:

    1. ematocrito inferiore al 35% per i maschi e inferiore al 32% per le femmine
    2. conta delle cellule piastriniche < 120.000/uL,
    3. INR >1,4 o altra coagulopatia, confermata da analisi ripetute, o
    4. conta dei linfociti inferiore a 1200/ul
11. Disabilità che può impedire al paziente di completare tutti i requisiti dello studio (ad es. cecità, sordità, gravi difficoltà di linguaggio, ecc.).

12. Entro 4 settimane dalla visita di screening o durante il corso dello studio, trattamento concomitante con agenti antipsicotici, antiepilettici, farmaci antiipertensivi attivi a livello centrale (ad es. clonidina, l-metildopa, guanidina, guanfacina, ecc.), sedativi, oppioidi, stabilizzatori dell'umore (ad esempio valproato, litio); o benzodiazepine, con le seguenti eccezioni:

    1. le benzodiazepine non devono essere somministrate entro 5 emivite dai test cognitivi;
    2. la somministrazione di inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) può essere continuata se le dosi sono rimaste stabili per 60 giorni prima dello screening;
    3. il lorazepam a basso dosaggio può essere utilizzato per la sedazione prima della risonanza magnetica per quei pazienti che richiedono sedazione. A discrezione dello sperimentatore, da 0,5 a 1 mg possono essere somministrati per via orale prima della scansione con una singola dose ripetuta somministrata se la prima dose è inefficace. Non è possibile utilizzare più di un totale di 2 mg di lorazepam per la risonanza magnetica.
13. Qualsiasi disturbo che possa interferire con l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l'escrezione di farmaci (ad es. malattia dell'intestino tenue, morbo di Crohn, malattia celiaca o malattia del fegato.)
14. Farmaci nootropici ad eccezione dei farmaci AD (inibitori dell'acetilcolinesterasi e memantina) stabili per almeno 30 giorni
15. Sospetto o noto abuso di droghe o alcol, ovvero più di circa 60 g di alcol (circa 1 litro di birra o 0,5 litri di vino) al giorno indicato da un MCV elevato significativamente al di sopra del valore normale allo screening.
16. Allergia sospetta o nota a qualsiasi componente dei trattamenti in studio.
17. Iscrizione a un altro studio sperimentale o assunzione di un farmaco sperimentale nei 30 giorni precedenti o cinque emivite del farmaco sperimentale, a seconda di quale sia il periodo più lungo.
18. Assunzione di farmaci o sostanze potenzialmente coinvolte nell'inibizione clinicamente significativa o nell'induzione di interazioni farmacologiche mediate da CYP3A4 o P-gp con CT1812, entro 4 settimane o cinque emivite del farmaco interagente prima della somministrazione di CT1812 e per tutto il corso dello studio. Il succo di pompelmo deve essere evitato nelle due settimane precedenti la somministrazione. Vedere Appendice A e Appendice B per un elenco completo delle sostanze proibite.
19. Precedente esposizione a vaccini anti Aβ.
20. Esposizione a immunoterapie passive per l'AD (ad es. anticorpi monoclonali) nei 180 giorni precedenti alla somministrazione, o inibitori BACE nei 30 giorni precedenti alla somministrazione.
21. Controindicazione a sottoporsi a un LP incluso, ma non limitato a: incapacità di tollerare una posizione adeguatamente flessa per il tempo necessario per eseguire un LP; rapporto internazionale normalizzato (INR) > 1,4 o altra coagulopatia; conta piastrinica <120.000/μL; infezione nel sito di puntura lombare desiderato; assunzione di farmaci anticoagulanti entro 90 giorni dallo screening (Nota: è consentita l'aspirina a basso dosaggio); artrite degenerativa della colonna lombare; sospetto idrocefalo non comunicante o massa intracranica; precedente storia di massa spinale o trauma.
22. Saggio positivo per la malattia di Lyme se viene eseguita una puntura lombare di screening e include questa misurazione.
23. Qualsiasi condizione che, secondo l'opinione dello sperimentatore o dello sponsor, renda il paziente inadatto all'inclusione.