Studie för att utvärdera effekten av CT1812-behandling på amyloid beta-oligomerförskjutning till CSF hos patienter med mild till måttlig Alzheimers sjukdom

INKLUSIONSKRITERIER:

Försökspersoner får endast inkluderas i studien om de uppfyller alla följande kriterier:

1. Män och kvinnor i icke fertil ålder, 50-85 år inklusive, med diagnosen mild till måttlig sannolik Alzheimers sjukdom demens enligt 2011 NIA-AA-kriterierna och minst 6 månaders nedgång i kognitiv funktion dokumenterad i vårdjournal.

   1. a. Icke-fertil ålder för kvinnor definieras som postmenopausal [senaste naturliga menstruationen över 24 månader; hos kvinnor under 55 år kommer klimakteriets status att dokumenteras med serumfollikelstimulerande hormon (FSH) test] eller genomgå en dokumenterad bilateral tubal ligering eller hysterektomi
   2. b. Manliga deltagare som är sexuellt aktiva med en kvinna i fertil ålder måste gå med på att använda kondom under rättegången om inte kvinnan använder ett acceptabelt preventivmedel. Acceptabla former av preventivmedel inkluderar abstinens, p-piller eller vilken dubbelkombination som helst av: intrauterin enhet (IUD), manlig eller kvinnlig kondom, diafragma, svamp och livmoderhalsmössa.
2. Neuromaging (MRT) erhållen under screening i överensstämmelse med den kliniska diagnosen Alzheimers sjukdom och utan fynd av signifikanta uteslutningsavvikelser (se uteslutningskriterier, nummer 3).
3. MMSE 18-26 inklusive. Försökspersoner måste, enligt utredarens uppfattning, kunna följa studieprocedurer och måste förstå samtyckesprocessen. Utredaren kommer att använda sitt kliniska omdöme i samband med de kognitiva screeningbedömningarna för att avgöra om försökspersonen uppfyller dessa kriterier på ett sätt som överensstämmer med lokal klinisk praxis och standarder. Patienter med borderline låg MMSE vid screening kan genomgå upprepad MMSE-administrering om förmildrande omständigheter förelåg vid den ursprungliga bedömningen.
4. En positiv amyloidskanning (florbetaben F18, florbetapir F18 eller flutametamol F18) vid screening eller inom föregående 12 månader, som avläst av den certifierade, platsangivna PET-skanningsläsaren.
5. Måste samtycka till genotypning av apolipoprotein E (ApoE).
6. Försökspersonerna måste ha en vårdgivare eller studiepartner som kan delta i alla klinikbesök.
7. Patienter som bor hemma eller i samhället (assisterade boende acceptabelt).
8. Kan svälja CT1812 kapslar.
9. Stabil farmakologisk behandling av andra kroniska tillstånd i minst 30 dagar före screening.
10. Försökspersonerna måste kunna ge antingen skriftligt informerat samtycke till studieprocedurerna och för användning av skyddad hälsoinformation [Health Insurance Portability and Accountability Act (HIPAA) Authorization, om tillämpligt]. Skriftligt informerat samtycke ska också erhållas från ansvarig vårdgivare eller studiepartner. Alla samtyckesprocesser måste genomföras i närvaro av ett vittne och före eventuella studieförfaranden.
11. Försökspersonerna ska vara allmänt friska med rörlighet (ambulerande eller ambulerande hjälp, dvs. rollator eller käpp), syn och hörsel (hörapparat tillåten) tillräcklig för att följa testprocedurerna.
12. Måste kunna genomföra alla screeningutvärderingar.

EXKLUSIONS KRITERIER:

Försökspersoner kommer att exkluderas från studien om något av följande villkor gäller:

1. Sjukhusinläggning eller byte av kronisk samtidig medicinering inom en månad före screening.
2. Patienter som bor på en kontinuerlig vårdinrättning
3. Screening MRT av hjärnan som tyder på betydande abnormitet, inklusive, men inte begränsat till, tidigare blödning eller infarkt > 1 cm3, >3 lakunära infarkter, cerebral kontusion, encefalomalaci, aneurysm, vaskulär missbildning, subduralt hematom, hydrocefalus, utrymmesupptagande ( t.ex. abscess eller hjärntumör som meningiom). Om ett litet tillfälligt meningiom observeras kan den medicinska monitorn kontaktas för att diskutera behörighet.

4. Kliniska eller laboratoriefynd överensstämmer med:

   1. Annan primär degenerativ demens, (demens med Lewy-kroppar, fronto-temporal demens, Huntingtons sjukdom, Jacob-Creutzfelds sjukdom, Downs syndrom, etc.);
   2. Andra neurodegenerativa tillstånd (Parkinsons sjukdom, amyotrofisk lateralskleros, etc.);
   3. Anfallsåkomma; eller
   4. Andra infektionssjukdomar, metabola eller systemiska sjukdomar som påverkar det centrala nervsystemet (syfilis, nuvarande hypotyreos.) Nuvarande vitamin B12- eller folatbrist eller andra laboratorieavvikelser av möjlig klinisk betydelse bör diskuteras med medicinsk monitor för att fastställa lämplighet.
5. En aktuell DSM-V-diagnos som skulle störa försökspersonens möjlighet att delta i studien. Patienter med depressiva symtom som framgångsrikt hanteras med en stabil dos av ett antidepressivt läkemedel tillåts komma in.
6. Varje tidigare historia av självmordstankar eller -beteende som utredaren tror representerar en aktuell säkerhetsrisk.

7. Kliniskt signifikant, avancerad eller instabil sjukdom som kan störa resultatutvärderingar, såsom:

   1. Kronisk leversjukdom, avvikelser i leverfunktionstester eller andra tecken på leverinsufficiens (ALT, AST, > 1,5 ULN);
   2. Andningsinsufficiens;
   3. Njurinsufficiens, definierad som eGFR <40 mL/min baserat på CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration), https://www.mdcalc.com/ckd-epi-equations-glomerular-filtration-rate-gfr Hjärtsjukdom (hjärtinfarkt, instabil angina, hjärtsvikt, kardiomyopati inom sex månader före screening). Om en patient har en historia av hjärtsjukdom av tvivelaktig klinisk betydelse, kan den medicinska monitorn kontaktas för att diskutera behörighet.
   4. Bradykardi (<50 slag/min.) eller takykardi (>100 slag/min.). Annars kan friska försökspersoner med borderline bradykardi diskuteras med den medicinska monitorn för att fastställa lämplighet.
   5. Dåligt hanterad hypertoni (systolisk >160 mm Hg och/eller diastolisk >95 mm Hg) eller hypotoni (systolisk <90 mm Hg och/eller diastolisk <60 mm Hg); eller
   6. Okontrollerad diabetes definierad av HbA1c >7,5
8. Historik av cancer inom 3 år efter screening med undantag för helt utskurna icke-melanom hudcancer eller icke-metastaserad prostatacancer som har varit stabil i minst 6 månader.
9. Anamnes med akut/kronisk hepatit B eller C och/eller bärare av hepatit B (seropositiv för Hepatit B ytantigen [HbsAg] eller anti-hepatit C [HCV] antikropp).

10. Kliniskt signifikanta avvikelser vid screening av laboratorietester, inklusive:

    1. hematokrit mindre än 35 % för män och mindre än 32 % för kvinnor
    2. trombocytantal < 120 000/uL,
    3. INR >1,4 eller annan koagulopati, bekräftad genom upprepad analys, eller
    4. lymfocytantal mindre än 1200/ul
11. Funktionshinder som kan hindra patienten från att uppfylla alla studiekrav (t.ex. blindhet, dövhet, allvarliga språksvårigheter etc.).

12. Inom 4 veckor efter screeningbesöket eller under studiens gång, samtidig behandling med antipsykotiska medel, antiepileptika, centralt aktiva antihypertensiva läkemedel (t.ex. klonidin, l-metyldopa, guanidin, guanfacin, etc.), lugnande medel, opioider, humörstabilisatorer (t.ex. valproat, litium); eller bensodiazepiner, med följande undantag:

    1. bensodiazepiner får inte administreras inom 5 halveringstider efter kognitiva tester;
    2. administrering av selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI) kan fortsätta om doserna har varit stabila i 60 dagar före screening;
    3. lågdos lorazepam kan användas för sedering före MR-undersökning för de patienter som behöver sedering. Efter utredarens bedömning kan 0,5 till 1 mg ges oralt före skanning med en enda upprepad dos om den första dosen är ineffektiv. Högst totalt 2 mg lorazepam får användas för MR-undersökningen.
13. Alla störningar som kan störa absorption, distribution, metabolism eller utsöndring av läkemedel (t. tunntarmssjukdom, Crohns sjukdom, celiaki eller leversjukdom.)
14. Nootropa läkemedel förutom AD-läkemedel (acetylkolinesterashämmare och memantin) stabila i minst 30 dagar
15. Misstänkt eller känt drog- eller alkoholmissbruk, d.v.s. mer än cirka 60 g alkohol (cirka 1 liter öl eller 0,5 liter vin) per dag indikerat med förhöjd MCV signifikant över normalvärdet vid screening.
16. Misstänkt eller känd allergi mot någon del av studiebehandlingarna.
17. Inskrivning i en annan prövningsstudie eller intag av prövningsläkemedel inom de föregående 30 dagarna eller fem halveringstider av prövningsläkemedlet, beroende på vilket som är längre.
18. Intag av läkemedel eller substanser som potentiellt är involverade i kliniskt signifikant hämning eller induktion av CYP3A4- eller P-gp-medierade läkemedelsinteraktioner med CT1812, inom 4 veckor eller fem halveringstider av det interagerande läkemedlet före administrering av CT1812 och under hela studiens gång. Grapefruktjuice bör undvikas under de två veckorna före dosering. Se bilaga A och bilaga B för en fullständig lista över förbjudna ämnen.
19. Tidigare exponering för anti-Aβ-vacciner.
20. Exponering för passiv immunterapi för AD (t.ex. monoklonala antikroppar) inom de föregående 180 dagarna till dosering, eller BACE-hämmare inom de föregående 30 dagarna till dosering.
21. Kontraindikation för att genomgå en LP inklusive, men inte begränsad till: oförmåga att tolerera en lämpligt böjd position under den tid som krävs för att utföra en LP; internationellt normaliserat förhållande (INR) > 1,4 eller annan koagulopati; trombocytantal <120 000/μL; infektion vid det önskade lumbala punkteringsstället; tar antikoagulerande medicin inom 90 dagar efter screening (Obs: lågdos aspirin är tillåtet); degenerativ artrit i ländryggen; misstänkt icke-kommunicerande hydrocefalus eller intrakraniell massa; tidigare historia av spinalmassa eller trauma.
22. Positiv analys för borrelia om en screening av lumbalpunktion utförs och inkluderar denna mätning.
23. Varje tillstånd som enligt utredaren eller sponsorn gör patienten olämplig för inkludering.