Estudo para avaliar o efeito do tratamento com CT1812 no deslocamento do oligômero beta amilóide para o líquido cefalorraquidiano em indivíduos com doença de Alzheimer leve a moderada

CRITÉRIO DE INCLUSÃO:

Os indivíduos podem ser incluídos no estudo somente se atenderem a todos os seguintes critérios:

1. Homens e mulheres sem potencial para engravidar, de 50 a 85 anos de idade, inclusive, com diagnóstico de demência provável da doença de Alzheimer leve a moderada, de acordo com os critérios da NIA-AA de 2011 e declínio de pelo menos 6 meses na função cognitiva documentado no registo médico.

   1. a. O potencial de não engravidar para mulheres é definido como pós-menopausa [última menstruação natural superior a 24 meses; em mulheres com menos de 55 anos, o status da menopausa será documentado com teste de hormônio folículo estimulante (FSH)] ou submetida a uma laqueadura tubária bilateral ou histerectomia documentada
   2. b. Os participantes do sexo masculino que são sexualmente ativos com uma mulher com potencial para engravidar devem concordar em usar preservativos durante o teste, a menos que a mulher esteja usando um meio aceitável de controle de natalidade. Formas aceitáveis ​​de controle de natalidade incluem abstinência, pílulas anticoncepcionais ou qualquer combinação dupla de: dispositivo intrauterino (DIU), preservativo masculino ou feminino, diafragma, esponja e capuz cervical.
2. Neuroimagem (MRI) obtida durante a triagem consistente com o diagnóstico clínico da doença de Alzheimer e sem achados de anormalidades de exclusão significativas (ver critérios de exclusão, número 3).
3. MMSE 18-26 inclusive. Os sujeitos devem, na opinião do investigador, ser capazes de cumprir os procedimentos do estudo e devem entender o processo de consentimento. O investigador usará seu julgamento clínico em conjunto com as avaliações de triagem cognitiva para determinar se o sujeito atende a esses critérios de maneira consistente com a prática e os padrões clínicos locais. Indivíduos com MMSE limítrofe baixo na triagem podem ser submetidos à administração repetida de MMSE se circunstâncias atenuantes estiverem presentes na avaliação original.
4. Um exame de amiloide positivo (florbetaben F18, florbetapir F18 ou flutametamol F18) na triagem ou nos 12 meses anteriores, conforme lido pelo leitor de PET certificado designado pelo local.
5. Deve consentir a genotipagem da apolipoproteína E (ApoE).
6. Os indivíduos devem ter um cuidador ou parceiro de estudo que possa participar de todas as visitas clínicas.
7. Pacientes que vivem em casa ou na comunidade (vida assistida aceitável).
8. Capaz de engolir cápsulas CT1812.
9. Tratamento farmacológico estável de quaisquer outras condições crônicas por pelo menos 30 dias antes da triagem.
10. Os indivíduos devem ser capazes de fornecer consentimento informado por escrito para os procedimentos do estudo e para o uso de informações de saúde protegidas [Autorização da Lei de Portabilidade e Responsabilidade de Seguro de Saúde (HIPAA), se aplicável]. O consentimento informado por escrito também deve ser obtido do cuidador responsável ou parceiro de estudo. Todos os processos de consentimento devem ser realizados na presença de uma testemunha e antes de qualquer procedimento do estudo.
11. Os indivíduos devem ser geralmente saudáveis ​​com mobilidade (ambulatório ou com auxílio ambulatorial, ou seja, andador ou bengala), visão e audição (aparelhos auditivos permitidos) suficientes para conformidade com os procedimentos de teste.
12. Deve ser capaz de concluir todas as avaliações de triagem.

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:

Os indivíduos serão excluídos do estudo se qualquer uma das seguintes condições se aplicar:

1. Hospitalização ou mudança de medicação concomitante crônica dentro de um mês antes da triagem.
2. Pacientes residentes em uma unidade de cuidados continuados
3. Rastreamento MRI do cérebro indicativo de anormalidade significativa, incluindo, mas não limitado a, hemorragia prévia ou infarto > 1 cm3, > 3 infartos lacunares, contusão cerebral, encefalomalacia, aneurisma, malformação vascular, hematoma subdural, hidrocefalia, lesão ocupando espaço ( por exemplo. abscesso ou tumor cerebral, como meningioma). Se for observado um pequeno meningioma incidental, o monitor médico pode ser contatado para discutir a elegibilidade.

4. Achados clínicos ou laboratoriais consistentes com:

   1. Outras demências degenerativas primárias, (demência com corpos de Lewy, demência fronto-temporal, doença de Huntington, doença de Jacob-Creutzfeld, síndrome de Down, etc.);
   2. Outra condição neurodegenerativa (doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, etc.);
   3. Distúrbio convulsivo; ou
   4. Outras doenças infecciosas, metabólicas ou sistêmicas que afetam o sistema nervoso central (sífilis, apresentar hipotireoidismo). A deficiência atual de vitamina B12 ou folato ou outras anormalidades laboratoriais de possível significado clínico devem ser discutidas com o monitor médico para determinar a elegibilidade.
5. Um diagnóstico atual do DSM-V que interferiria na capacidade do sujeito de participar do estudo. Pacientes com sintomas depressivos controlados com sucesso por uma dose estável de um antidepressivo podem entrar.
6. Qualquer história anterior de pensamentos ou comportamentos suicidas que o investigador acredite representar um risco de segurança atual.

7. Doença clinicamente significativa, avançada ou instável que pode interferir nas avaliações de resultados, como:

   1. Doença hepática crônica, anormalidades nos testes de função hepática ou outros sinais de insuficiência hepática (ALT, AST, > 1,5 LSN);
   2. Insuficiência respiratória;
   3. Insuficiência renal, definida como eGFR <40 mL/min com base na fórmula CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration), https://www.mdcalc.com/ckd-epi-equations-glomerular-filtration-rate-gfr Doença cardíaca (infarto do miocárdio, angina instável, insuficiência cardíaca, cardiomiopatia dentro de seis meses antes da triagem). Se um indivíduo tiver um histórico de doença cardíaca de significado clínico questionável, o monitor médico pode ser contatado para discutir a elegibilidade.
   4. Bradicardia (<50 batimentos/min.) ou taquicardia (>100 batimentos/min.). Indivíduos saudáveis ​​com bradicardia limítrofe podem ser discutidos com o monitor médico para determinar a elegibilidade.
   5. Hipertensão mal controlada (sistólica >160 mm Hg e/ou diastólica >95 mm Hg) ou hipotensão (sistólica <90 mm Hg e/ou diastólica <60 mm Hg); ou
   6. Diabetes não controlado definido por HbA1c >7,5
8. História de câncer dentro de 3 anos após a triagem, com exceção de câncer de pele não melanoma totalmente excisado ou câncer de próstata não metastático estável por pelo menos 6 meses.
9. História de hepatite B ou C aguda/crônica e/ou portadores de hepatite B (soropositivo para antígeno de superfície da hepatite B [HbsAg] ou anticorpo anti-hepatite C [HCV]).

10. Anormalidades clinicamente significativas em exames laboratoriais de triagem, incluindo:

    1. hematócrito inferior a 35% para homens e inferior a 32% para mulheres
    2. contagem de células plaquetárias < 120.000/uL,
    3. INR >1,4 ou outra coagulopatia, confirmada por análise repetida, ou
    4. contagem de linfócitos inferior a 1200/ul
11. Incapacidade que pode impedir o paciente de completar todos os requisitos do estudo (por exemplo, cegueira, surdez, dificuldade grave de linguagem, etc.).

12. Dentro de 4 semanas da visita de triagem ou durante o estudo, tratamento concomitante com agentes antipsicóticos, antiepilépticos, drogas anti-hipertensivas de atividade central (por exemplo, clonidina, l-metil dopa, guanidina, guanfacina, etc.), sedativos, opioides, estabilizadores de humor (por exemplo, valproato, lítio); ou benzodiazepínicos, com as seguintes exceções:

    1. os benzodiazepínicos não devem ser administrados dentro de 5 meias-vidas do teste cognitivo;
    2. a administração de inibidores seletivos de recaptação de serotonina (ISRS) pode ser continuada se as doses permanecerem estáveis ​​por 60 dias antes da triagem;
    3. lorazepam em dose baixa pode ser usado para sedação antes da ressonância magnética para aqueles pacientes que necessitam de sedação. A critério do investigador, 0,5 a 1 mg podem ser administrados por via oral antes do exame com uma única dose repetida se a primeira dose for ineficaz. Não mais do que um total de 2 mg de lorazepam pode ser usado para o exame de ressonância magnética.
13. Qualquer distúrbio que possa interferir na absorção, distribuição, metabolismo ou excreção de drogas (p. doença do intestino delgado, doença de Crohn, doença celíaca ou doença hepática.)
14. Drogas nootrópicas, exceto medicamentos AD (inibidores da acetilcolinesterase e memantina) estáveis ​​por pelo menos 30 dias
15. Abuso suspeito ou conhecido de drogas ou álcool, ou seja, mais de aproximadamente 60 g de álcool (aproximadamente 1 litro de cerveja ou 0,5 litro de vinho) por dia, indicado por MCV elevado significativamente acima do valor normal na triagem.
16. Alergia suspeita ou conhecida a qualquer componente dos tratamentos do estudo.
17. Inscrição em outro estudo experimental ou ingestão do medicamento experimental nos últimos 30 dias ou cinco meias-vidas do medicamento experimental, o que for mais longo.
18. Ingestão de drogas ou substâncias potencialmente envolvidas na inibição clinicamente significativa ou indução de interações medicamentosas mediadas por CYP3A4 ou P-gp com CT1812, dentro de 4 semanas ou cinco meias-vidas da droga interativa antes da administração de CT1812 e ao longo do estudo. O sumo de toranja deve ser evitado nas duas semanas anteriores à administração. Consulte o Apêndice A e o Apêndice B para obter uma lista completa de substâncias proibidas.
19. Exposição prévia a vacinas anti-Aβ.
20. A exposição a imunoterapias passivas para DA (por exemplo, anticorpos monoclonais) nos 180 dias anteriores à dosagem, ou inibidores BACE nos 30 dias anteriores à dosagem.
21. Contra-indicação para se submeter a uma LP incluindo, mas não se limitando a: incapacidade de tolerar uma posição adequadamente flexionada pelo tempo necessário para realizar uma PL; razão normalizada internacional (INR) > 1,4 ou outra coagulopatia; contagem de plaquetas <120.000/μL; infecção no local desejado para punção lombar; tomar medicação anticoagulante dentro de 90 dias da triagem (Nota: aspirina em baixa dose é permitida); artrite degenerativa da coluna lombar; suspeita de hidrocefalia não comunicante ou massa intracraniana; história prévia de massa espinhal ou trauma.
22. Ensaio positivo para doença de Lyme se uma punção lombar de triagem for realizada e incluir esta medição.
23. Qualquer condição que, na opinião do investigador ou do patrocinador, torne o paciente inadequado para inclusão.