Studie ter evaluatie van het effect van behandeling met CT1812 op de verplaatsing van amyloïd-bèta-oligomeer naar CSF bij proefpersonen met milde tot matige ziekte van Alzheimer

INSLUITINGSCRITERIA:

Proefpersonen kunnen alleen in het onderzoek worden opgenomen als ze aan alle volgende criteria voldoen:

1. Mannen en vrouwen die geen kinderen kunnen krijgen, in de leeftijd van 50 tot en met 85 jaar, met een diagnose van milde tot matige waarschijnlijke dementie door de ziekte van Alzheimer volgens de NIA-AA-criteria van 2011 en een achteruitgang van de cognitieve functie van ten minste 6 maanden gedocumenteerd in de medisch dossier.

   1. A. Niet-vruchtbaar potentieel voor vrouwen wordt gedefinieerd als postmenopauzale [laatste natuurlijke menstruatie langer dan 24 maanden; bij vrouwen jonger dan 55 jaar zal de menopauzestatus worden gedocumenteerd met een serumfollikelstimulerend hormoon (FSH)-test] of een gedocumenteerde bilaterale afbinding van de eileiders of hysterectomie ondergaan
   2. B. Mannelijke deelnemers die seksueel actief zijn met een vrouw die zwanger kan worden, moeten ermee instemmen condooms te gebruiken tijdens het onderzoek, tenzij de vrouw een acceptabel anticonceptiemiddel gebruikt. Aanvaardbare vormen van anticonceptie zijn onder meer onthouding, anticonceptiepillen of een dubbele combinatie van: spiraaltje (spiraaltje), condoom voor mannen of vrouwen, pessarium, spons en pessarium.
2. Neuromaging (MRI) verkregen tijdens screening in overeenstemming met de klinische diagnose van de ziekte van Alzheimer en zonder bevindingen van significante uitsluitingsafwijkingen (zie uitsluitingscriteria, nummer 3).
3. MMSE 18-26 inclusief. Proefpersonen moeten, naar de mening van de onderzoeker, de onderzoeksprocedures kunnen naleven en moeten het toestemmingsproces begrijpen. De onderzoeker zal zijn of haar klinisch oordeel gebruiken in combinatie met de cognitieve screeningbeoordelingen om te bepalen of de proefpersoon aan deze criteria voldoet op een manier die consistent is met de lokale klinische praktijk en standaarden. Proefpersonen met borderline lage MMSE bij screening kunnen herhaalde MMSE-toediening ondergaan als er verzachtende omstandigheden aanwezig waren bij de oorspronkelijke beoordeling.
4. Een positieve amyloïde scan (florbetaben F18, florbetapir F18 of flutametamol F18) bij screening of binnen de voorafgaande 12 maanden, zoals gelezen door de gecertificeerde, op de locatie aangewezen PET-scanlezer.
5. Moet instemmen met genotypering van apolipoproteïne E (ApoE).
6. Proefpersonen moeten een verzorger of studiepartner hebben die kan deelnemen aan alle kliniekbezoeken.
7. Patiënten die thuis of in de gemeenschap wonen (begeleid wonen acceptabel).
8. Kan CT1812-capsules doorslikken.
9. Stabiele farmacologische behandeling van andere chronische aandoeningen gedurende ten minste 30 dagen voorafgaand aan de screening.
10. Proefpersonen moeten in staat zijn om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven voor de onderzoeksprocedures en voor het gebruik van beschermde gezondheidsinformatie [Health Insurance Portability and Accountability Act (HIPAA) Authorization, indien van toepassing]. Schriftelijke geïnformeerde toestemming moet ook worden verkregen van de verantwoordelijke verzorger of studiepartner. Alle toestemmingsprocessen moeten worden uitgevoerd in aanwezigheid van een getuige en voorafgaand aan enige studieprocedures.
11. Proefpersonen moeten over het algemeen gezond zijn met mobiliteit (ambulant of ambulant ondersteund, d.w.z. rollator of wandelstok), zicht en gehoor (gehoorapparaat toegestaan) voldoende om te voldoen aan de testprocedures.
12. Moet alle screeningevaluaties kunnen voltooien.

UITSLUITINGSCRITERIA:

Onderwerpen worden uitgesloten van het onderzoek als een van de volgende voorwaarden van toepassing is:

1. Ziekenhuisopname of verandering van chronische gelijktijdige medicatie binnen een maand voorafgaand aan de screening.
2. Patiënten die in een verpleeghuis voor continue zorg wonen
3. Screening MRI van de hersenen indicatief voor significante afwijkingen, waaronder, maar niet beperkt tot, eerdere bloeding of infarct > 1 cm3, >3 lacunaire infarcten, cerebrale contusie, encefalomalacie, aneurysma, vasculaire malformatie, subduraal hematoom, hydrocephalus, ruimte-innemende laesie ( bijv. abces of hersentumor zoals meningeoom). Als een klein incidenteel meningeoom wordt waargenomen, kan contact worden opgenomen met de medische monitor om te bespreken of u in aanmerking komt.

4. Klinische of laboratoriumbevindingen die overeenkomen met:

   1. Andere primaire degeneratieve dementie (dementie met Lewy-lichaampjes, frontotemporale dementie, de ziekte van Huntington, de ziekte van Jacob-Creutzfeld, het syndroom van Down, enz.);
   2. Andere neurodegeneratieve aandoeningen (ziekte van Parkinson, amyotrofische laterale sclerose, enz.);
   3. Beroerte aandoening; of
   4. Andere infectieuze, metabole of systemische ziekten die het centrale zenuwstelsel aantasten (syfilis, huidige hypothyreoïdie). Huidige vitamine B12- of foliumzuurdeficiëntie of andere laboratoriumafwijkingen van mogelijk klinisch belang moeten met de medische monitor worden besproken om te bepalen of u in aanmerking komt.
5. Een actuele DSM-V-diagnose die het vermogen van de proefpersoon om aan het onderzoek deel te nemen zou verstoren. Patiënten met depressieve symptomen die met succes worden behandeld door een stabiele dosis van een antidepressivum, worden toegelaten.
6. Elke voorgeschiedenis van zelfmoordgedachten of -gedrag waarvan de onderzoeker denkt dat ze een actueel veiligheidsrisico vormen.

7. Klinisch significante, voortgeschreden of onstabiele ziekte die uitkomstevaluaties kan verstoren, zoals:

   1. Chronische leverziekte, leverfunctietestafwijkingen of andere tekenen van leverinsufficiëntie (ALT, AST, > 1,5 ULN);
   2. Ademhalingsinsufficiëntie;
   3. Nierinsufficiëntie, gedefinieerd als eGFR <40 ml/min op basis van de CKD-EPI-formule (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration), https://www.mdcalc.com/ckd-epi-equations-glomerular-filtratie-rate-gfr Hartziekte (myocardinfarct, instabiele angina pectoris, hartfalen, cardiomyopathie binnen zes maanden voor screening). Als een proefpersoon een voorgeschiedenis heeft van een hartaandoening van twijfelachtige klinische betekenis, kan contact worden opgenomen met de medische monitor om te bespreken of hij in aanmerking komt.
   4. Bradycardie (<50 slagen/min.) of tachycardie (>100 slagen/min.). Anders kunnen gezonde proefpersonen met borderline-bradycardie worden besproken met de medische monitor om te bepalen of ze in aanmerking komen.
   5. Slecht beheerde hypertensie (systolisch >160 mm Hg en/of diastolisch >95 mm Hg) of hypotensie (systolisch <90 mm Hg en/of diastolisch <60 mm Hg); of
   6. Ongecontroleerde diabetes gedefinieerd door HbA1c >7,5
8. Voorgeschiedenis van kanker binnen 3 jaar na screening, met uitzondering van volledig weggesneden niet-melanoom huidkanker of niet-gemetastaseerde prostaatkanker die al minstens 6 maanden stabiel is.
9. Geschiedenis van acute/chronische hepatitis B of C en/of dragers van hepatitis B (seropositief voor Hepatitis B-oppervlakteantigeen [HbsAg] of anti-Hepatitis C [HCV]-antilichaam).

10. Klinisch significante afwijkingen bij screening laboratoriumtests, waaronder:

    1. hematocriet minder dan 35% voor mannen en minder dan 32% voor vrouwen
    2. aantal bloedplaatjes van < 120.000/uL,
    3. INR >1,4 of andere coagulopathie, bevestigd door herhaalde analyse, of
    4. aantal lymfocyten minder dan 1200/ul
11. Handicap waardoor de patiënt niet aan alle studievereisten kan voldoen (bijv. blindheid, doofheid, ernstige taalproblemen enz.).

12. Binnen 4 weken na het screeningsbezoek of in de loop van het onderzoek gelijktijdige behandeling met antipsychotica, anti-epileptica, centraal actieve antihypertensiva (bijv. clonidine, l-methyldopa, guanidine, guanfacine, enz.), kalmerende middelen, stemmingsstabilisatoren (bijv. valproaat, lithium); of benzodiazepinen, met de volgende uitzonderingen:

    1. benzodiazepinen mogen niet worden toegediend binnen 5 halfwaardetijden na cognitieve tests;
    2. toediening van selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI's) kan worden voortgezet als de doses gedurende 60 dagen voorafgaand aan de screening stabiel waren;
    3. een lage dosis lorazepam kan worden gebruikt voor sedatie voorafgaand aan een MRI-scan voor patiënten die sedatie nodig hebben. Naar goeddunken van de onderzoeker kan voorafgaand aan de scan 0,5 tot 1 mg oraal worden gegeven met een enkele herhalingsdosis als de eerste dosis niet effectief is. Voor de MRI-scan mag in totaal niet meer dan 2 mg lorazepam worden gebruikt.
13. Elke stoornis die de absorptie, distributie, het metabolisme of de uitscheiding van geneesmiddelen kan verstoren (bijv. dunnedarmziekte, de ziekte van Crohn, coeliakie of leverziekte.)
14. Nootropische geneesmiddelen behalve AD-medicijnen (acetylcholinesteraseremmers en memantine) stabiel gedurende ten minste 30 dagen
15. Vermoedelijk of bekend drugs- of alcoholmisbruik, d.w.z. meer dan ongeveer 60 g alcohol (ongeveer 1 liter bier of 0,5 liter wijn) per dag aangegeven door een verhoogde MCV die significant boven de normale waarde ligt bij de screening.
16. Vermoedelijke of bekende allergie voor een van de componenten van de onderzoeksbehandelingen.
17. Deelname aan een andere onderzoeksstudie of inname van het onderzoeksgeneesmiddel binnen de voorgaande 30 dagen of vijf halfwaardetijden van het onderzoeksgeneesmiddel, afhankelijk van welke van de twee het langst is.
18. Inname van geneesmiddelen of stoffen die mogelijk betrokken zijn bij klinisch significante remming of inductie van CYP3A4- of P-gp-gemedieerde geneesmiddelinteracties met CT1812, binnen 4 weken of vijf halfwaardetijden van het interactief geneesmiddel voorafgaand aan toediening van CT1812 en gedurende de hele studie. Grapefruitsap moet worden vermeden in de twee weken voorafgaand aan de dosering. Zie bijlage A en bijlage B voor een volledige lijst met verboden middelen.
19. Eerdere blootstelling aan anti-Aβ-vaccins.
20. Blootstelling aan passieve immunotherapieën voor AD (bijv. monoklonale antilichamen) in de afgelopen 180 dagen tot toediening, of BACE-remmers in de afgelopen 30 dagen tot dosering.
21. Contra-indicatie voor het ondergaan van een LP inclusief, maar niet beperkt tot: onvermogen om een ​​juiste gebogen positie te tolereren gedurende de tijd die nodig is om een ​​LP uit te voeren; internationale genormaliseerde ratio (INR) > 1,4 of andere coagulopathie; aantal bloedplaatjes van <120.000/μL; infectie op de gewenste lumbale punctieplaats; innemen van stollingsremmers binnen 90 dagen na screening (Let op: lage dosis aspirine is toegestaan); degeneratieve artritis van de lumbale wervelkolom; vermoedelijke niet-communicerende hydrocephalus of intracraniale massa; voorgeschiedenis van spinale massa of trauma.
22. Positieve test op de ziekte van Lyme als een screening lumbaalpunctie wordt uitgevoerd en deze meting omvat.
23. Elke aandoening die naar de mening van de onderzoeker of de sponsor de patiënt ongeschikt maakt voor opname.