Tutkimus CT1812-hoidon vaikutuksen arvioimiseksi amyloidi-beeta-oligomeerin siirtymiseen aivo-selkäydinnesteeseen potilailla, joilla on lievä tai kohtalainen Alzheimerin tauti

SISÄLLYTTÄMISKRITEERIT:

Koehenkilöt voidaan ottaa mukaan tutkimukseen vain, jos he täyttävät kaikki seuraavat kriteerit:

1. Miehet ja naiset, jotka eivät ole raskaana, 50–85-vuotiaat mukaan lukien, joilla on diagnosoitu lievä tai kohtalainen todennäköinen Alzheimerin taudin dementia vuoden 2011 NIA-AA-kriteerien mukaan ja vähintään 6 kuukauden kognitiivisten toimintojen heikkeneminen, joka on dokumentoitu Sairauskertomus.

   1. a. Naisten ei-hedelmöitymisikä määritellään postmenopausaaliseksi [viimeiset luonnolliset kuukautiset yli 24 kuukautta; alle 55-vuotiailla naisilla vaihdevuosien tila dokumentoidaan seerumin follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) testillä] tai heille tehdään dokumentoitu molemminpuolinen munanjohdinligaatio tai kohdunpoisto
   2. b. Miespuolisten osallistujien, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia hedelmällisessä iässä olevan naisen kanssa, on suostuttava käyttämään kondomia kokeen aikana, ellei nainen käytä hyväksyttävää ehkäisykeinoa. Hyväksyttäviä ehkäisymuotoja ovat raittius, ehkäisypillerit tai mikä tahansa kaksoisyhdistelmä: kohdunsisäinen laite (IUD), miehen tai naisen kondomi, pallea, sieni ja kohdunkaulan korkki.
2. Neuromakuvaus (MRI), joka on saatu seulonnan aikana, oli yhdenmukainen Alzheimerin taudin kliinisen diagnoosin kanssa eikä merkittäviä poissulkevia poikkeavuuksia havaittu (katso poissulkemiskriteerit, numero 3).
3. MMSE klo 18-26 mukaan lukien. Tutkittavien on tutkijan mielestä kyettävä noudattamaan tutkimusmenettelyjä ja ymmärrettävä suostumusprosessi. Tutkija käyttää kliinistä arviointiaan kognitiivisten seulontaarviointien yhteydessä määrittääkseen, täyttääkö tutkittava nämä kriteerit tavalla, joka on yhdenmukainen paikallisen kliinisen käytännön ja standardien kanssa. Koehenkilöille, joiden MMSE on rajallisesti alhainen seulonnassa, voidaan tehdä toistuva MMSE-annos, jos lieventäviä olosuhteita esiintyi alkuperäisessä arvioinnissa.
4. Positiivinen amyloidikuvaus (florbetaben F18, florbetapir F18 tai flutametamol F18) seulonnassa tai sitä edeltäneiden 12 kuukauden aikana, sertifioidun, paikkakohtaisen PET-skannauslukijan lukemana.
5. Täytyy suostua apolipoproteiini E:n (ApoE) genotyypitykseen.
6. Tutkittavilla tulee olla omaishoitaja tai opintokumppani, joka voi osallistua kaikkiin klinikkakäynteihin.
7. Kotona tai yhteisössä asuvat potilaat (avustettu asuminen hyväksyttävä).
8. Pystyy nielemään CT1812-kapseleita.
9. Kaikkien muiden kroonisten sairauksien stabiili farmakologinen hoito vähintään 30 päivän ajan ennen seulontaa.
10. Tutkittavien on kyettävä antamaan joko kirjallinen tietoinen suostumus tutkimusmenettelyihin ja suojattujen terveystietojen käyttöön [Health Insurance Portability and Accountability Act (HIPAA) lupa, jos sovellettavissa]. Kirjallinen tietoinen suostumus tulee myös hankkia vastaavalta hoitajalta tai tutkimuskumppanilta. Kaikki suostumusprosessit on suoritettava todistajan läsnä ollessa ja ennen kaikkia tutkimustoimenpiteitä.
11. Tutkittavien on oltava yleisesti ottaen terveitä, ja niillä on oltava riittävä liikkuvuus (liikkuvia tai ambulatorisia apuvälineitä, eli kävelijä tai keppi), näön ja kuulon (kuulokojeet sallittu) riittävät testausmenettelyjen noudattamiseen.
12. On kyettävä suorittamaan kaikki seulontaarvioinnit.

POISTAMISKRITEERIT:

Koehenkilöt suljetaan pois tutkimuksesta, jos jokin seuraavista ehdoista täyttyy:

1. Sairaalahoito tai kroonisen samanaikaisen lääkityksen vaihto kuukauden sisällä ennen seulontaa.
2. Potilaat, jotka asuvat jatkuvassa hoitokodissa
3. Aivojen seulonta-MRI, joka osoittaa merkittävää poikkeavuutta, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, aikaisempi verenvuoto tai infarkti > 1 cm3, yli 3 lakunaarista infarktia, aivoruhjeet, enkefalomalaksia, aneurysma, verisuonten epämuodostumat, subduraalinen hematooma, vesipää, lesio (avaruusleesio) esim. paise tai aivokasvain, kuten meningioma). Jos havaitaan pieni satunnainen meningiooma, voidaan ottaa yhteyttä lääkäriin soveltuvuuden selvittämiseksi.

4. Kliiniset tai laboratoriolöydökset, jotka vastaavat:

   1. Muu primaarinen rappeuttava dementia (dementia Lewyn kehon kanssa, frontotemporaalinen dementia, Huntingtonin tauti, Jacob-Creutzfeldin tauti, Downin oireyhtymä jne.);
   2. Muut neurodegeneratiiviset sairaudet (Parkinsonin tauti, amyotrofinen lateraaliskleroosi jne.);
   3. Kouristuksellinen sairaus; tai
   4. Muut keskushermostoon vaikuttavat infektio-, aineenvaihdunta- tai systeemiset sairaudet (kupa, nykyinen kilpirauhasen vajaatoiminta). Nykyisestä B12-vitamiinin tai folaatin puutteesta tai muista kliinisesti merkittävistä laboratoriotutkimuksista tulee keskustella lääkärin kanssa kelpoisuuden määrittämiseksi.
5. Nykyinen DSM-V-diagnoosi, joka häiritsisi koehenkilön kykyä osallistua tutkimukseen. Potilaat, joilla on masennusoireita, joita hoidetaan onnistuneesti vakaalla annoksella masennuslääkettä, saavat tulla.
6. Mikä tahansa aikaisempi itsemurha-ajatuksia tai -käyttäytyminen, jonka tutkija uskoo edustavan nykyistä turvallisuusriskiä.

7. Kliinisesti merkittävä, pitkälle edennyt tai epästabiili sairaus, joka voi häiritä tulosten arviointia, kuten:

   1. Krooninen maksasairaus, maksan toimintakokeiden poikkeavuudet tai muut maksan vajaatoiminnan merkit (ALAT, ASAT, > 1,5 ULN);
   2. Hengityksen vajaatoiminta;
   3. Munuaisten vajaatoiminta, joka määritellään eGFR:ksi <40 ml/min CKD-EPI:n (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) kaavan perusteella, https://www.mdcalc.com/ckd-epi-equations-glomerular-filtration-rate-gfr Sydänsairaus (sydäninfarkti, epästabiili angina pectoris, sydämen vajaatoiminta, kardiomyopatia kuuden kuukauden sisällä ennen seulontaa). Jos koehenkilöllä on ollut sydänsairaus, jolla on kyseenalainen kliininen merkitys, lääkäriin voidaan ottaa yhteyttä soveltuvuudesta keskustellakseen.
   4. Bradykardia (<50 lyöntiä/min.) tai takykardia (>100 lyöntiä/min). Muutoin terveistä koehenkilöistä, joilla on rajallinen bradykardia, voidaan keskustella lääkärin kanssa kelpoisuuden määrittämiseksi.
   5. Huonosti hoidettu hypertensio (systolinen > 160 mm Hg ja/tai diastolinen > 95 mm Hg) tai hypotensio (systolinen < 90 mm Hg ja/tai diastolinen < 60 mm Hg); tai
   6. Hallitsematon diabetes, jonka HbA1c >7,5
8. Aiemmat syövät 3 vuoden sisällä seulonnasta, lukuun ottamatta täysin leikattuja ei-melanooma-ihosyöpää tai ei-metastaattista eturauhassyöpää, joka on ollut vakaa vähintään 6 kuukautta.
9. Aiemmin akuutti/krooninen B- tai C-hepatiitti ja/tai hepatiitti B:n kantajat (seropositiivinen hepatiitti B:n pinta-antigeenille [HbsAg] tai hepatiitti C:n vasta-aineelle [HCV]).

10. Kliinisesti merkittävät poikkeavuudet seulontalaboratoriotesteissä, mukaan lukien:

    1. hematokriitti alle 35 % miehillä ja alle 32 % naisilla
    2. verihiutaleiden määrä < 120 000/ul,
    3. INR > 1,4 tai muu koagulopatia, vahvistettu toistuvalla analyysillä, tai
    4. lymfosyyttien määrä alle 1200/ul
11. Vamma, joka voi estää potilasta suorittamasta kaikkia tutkimusvaatimuksia (esim. sokeus, kuurous, vakava kielivaikeus jne.).

12. Neljän viikon sisällä seulontakäynnistä tai tutkimuksen aikana samanaikainen hoito psykoosilääkkeillä, epilepsialääkkeillä, keskushermostoon vaikuttavilla verenpainelääkkeillä (esim. klonidiinilla, l-metyylidopalla, guanidiinilla, guanfasiinilla jne.), rauhoittavilla aineilla, opioideilla, mielialan stabilointiaineet (esim. valproaatti, litium); tai bentsodiatsepiinit seuraavin poikkeuksin:

    1. bentsodiatsepiineja ei saa antaa viiden puoliintumisajan sisällä kognitiivisen testauksen jälkeen;
    2. selektiivisten serotoniinin takaisinoton estäjien (SSRI) antamista voidaan jatkaa, jos annokset ovat olleet vakaat 60 päivää ennen seulontaa;
    3. Pieniä loratsepaamiannoksia voidaan käyttää sedaatioon ennen magneettikuvausta potilailla, jotka tarvitsevat sedaatiota. Tutkijan harkinnan mukaan 0,5–1 mg voidaan antaa suun kautta ennen skannausta ja toistaa yksi annos, jos ensimmäinen annos on tehoton. Magneettikuvaukseen saa käyttää yhteensä enintään 2 mg loratsepaamia.
13. Mikä tahansa häiriö, joka voi häiritä lääkkeiden imeytymistä, jakautumista, aineenvaihduntaa tai erittymistä (esim. ohutsuolen sairaus, Crohnin tauti, keliakia tai maksasairaus.)
14. Nootrooppiset lääkkeet, paitsi AD-lääkkeet (asetyylikoliiniesteraasin estäjät ja memantiini), pysyvät vähintään 30 päivää
15. Epäilty tai tunnettu huumeiden tai alkoholin väärinkäyttö eli yli noin 60 g alkoholia (noin 1 litra olutta tai 0,5 litraa viiniä) vuorokaudessa, mikä osoittaa kohonneen MCV:n merkittävästi normaaliarvon yläpuolelle seulonnassa.
16. Epäilty tai tunnettu allergia jollekin tutkimushoitojen aineosalle.
17. Ilmoittautuminen toiseen tutkimustutkimukseen tai tutkimuslääkkeen nauttiminen viimeisten 30 päivän tai tutkimuslääkkeen viiden puoliintumisajan aikana sen mukaan, kumpi on pidempi.
18. Sellaisten lääkkeiden tai aineiden nauttiminen, jotka saattavat osallistua kliinisesti merkittävään CYP3A4- tai P-gp-välitteisten lääkevuorovaikutusten estämiseen tai induktioon CT1812:n kanssa, vuorovaikutuksessa olevan lääkkeen neljän viikon tai viiden puoliintumisajan sisällä ennen CT1812:n antoa ja koko tutkimuksen ajan. Greippimehua tulee välttää kahden viikon aikana ennen annostelua. Katso liitteistä A ja B täydellinen luettelo kielletyistä aineista.
19. Aiempi altistuminen anti-Aβ-rokotteille.
20. Altistuminen AD:n passiivisille immunoterapioille (esim. monoklonaalisia vasta-aineita) edellisten 180 päivän aikana annokseen tai BACE-estäjiä 30 edellisen päivän aikana.
21. Vasta-aihe LP:n suorittamiselle mukaan lukien, mutta ei rajoittuen: kyvyttömyys sietää sopivasti taipunutta asentoa LP:n suorittamiseen tarvittavan ajan; kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) > 1,4 tai muu koagulopatia; verihiutaleiden määrä <120 000/μl; infektio halutussa lannepunktiokohdassa; antikoagulanttilääkkeen ottaminen 90 päivän kuluessa seulonnasta (Huomaa: pieniannoksinen aspiriini on sallittu); lannerangan rappeuttava niveltulehdus; epäilty ei-kommunikoiva vesipää tai kallonsisäinen massa; aiempi selkärangan massa tai trauma.
22. Positiivinen määritys Lymen taudille, jos seulontalannepunktio suoritetaan ja sisältää tämän mittauksen.
23. Mikä tahansa sairaus, joka tutkijan tai toimeksiantajan näkemyksen mukaan tekee potilaasta sopimattoman sisällytettäväksi.