Исследование по оценке влияния лечения CT1812 на вытеснение олигомера бета-амилоида в спинномозговую жидкость у субъектов с болезнью Альцгеймера легкой и средней степени тяжести

КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:

Субъекты могут быть включены в исследование только в том случае, если они соответствуют всем следующим критериям:

1. Мужчины и женщины недетородного возраста в возрасте от 50 до 85 лет включительно с диагнозом деменция от легкой до умеренной вероятной болезни Альцгеймера в соответствии с критериями NIA-AA 2011 г. медицинская запись.

   1. а. Недетородный потенциал для женщин определяется как постменопаузальный [последние естественные менструации более 24 месяцев; у женщин в возрасте до 55 лет менопаузальный статус будет документирован с помощью анализа сывороточного фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) или перенес документально подтвержденную двустороннюю перевязку маточных труб или гистерэктомию
   2. б. Участники мужского пола, ведущие половую жизнь с женщиной детородного возраста, должны дать согласие на использование презервативов во время исследования, если только женщина не использует приемлемые средства контроля над рождаемостью. Приемлемые формы контроля над рождаемостью включают воздержание, противозачаточные таблетки или любую двойную комбинацию: внутриматочная спираль (ВМС), мужской или женский презерватив, диафрагму, губку и цервикальный колпачок.
2. Нейромагия (МРТ), полученная во время скрининга, согласуется с клиническим диагнозом болезни Альцгеймера и не обнаруживает существенных отклонений от нормы (см. критерии исключения, номер 3).
3. MMSE 18-26 включительно. Субъекты должны, по мнению исследователя, быть в состоянии соблюдать процедуры исследования и должны понимать процесс получения согласия. Исследователь будет использовать свое клиническое суждение в сочетании с оценками когнитивного скрининга, чтобы определить, соответствует ли субъект этим критериям в соответствии с местной клинической практикой и стандартами. Субъектам с погранично низким значением MMSE при скрининге может быть назначено повторное введение MMSE, если при первоначальной оценке присутствовали смягчающие обстоятельства.
4. Положительный результат сканирования на амилоид (флорбетабен F18, флорбетапир F18 или флутаметамол F18) при скрининге или в течение предшествующих 12 месяцев, как считывается сертифицированным считывающим устройством для ПЭТ.
5. Необходимо согласие на генотипирование аполипопротеина E (ApoE).
6. У субъектов должен быть опекун или партнер по исследованию, который может участвовать во всех визитах в клинику.
7. Пациенты, проживающие дома или в сообществе (приемлемо проживание с уходом).
8. Способен проглатывать капсулы CT1812.
9. Стабильное фармакологическое лечение любых других хронических состояний в течение как минимум 30 дней до скрининга.
10. Субъекты должны быть в состоянии предоставить либо письменное информированное согласие на процедуры исследования и на использование защищенной медицинской информации [Разрешение Закона о переносимости и подотчетности медицинского страхования (HIPAA), если применимо]. Письменное информированное согласие также должно быть получено от ответственного опекуна или партнера по исследованию. Все процессы получения согласия должны проводиться в присутствии свидетеля и до любых процедур исследования.
11. Субъекты должны быть в целом здоровыми, с подвижностью (передвижение или с опорой на ходьбу, т. е. с ходунками или тростью), зрением и слухом (допустимо использование слухового аппарата), достаточными для соответствия процедурам тестирования.
12. Должен быть в состоянии выполнить все скрининговые оценки.

КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ:

Субъекты будут исключены из исследования, если применимо любое из следующих условий:

1. Госпитализация или смена хронического сопутствующего лечения в течение одного месяца до скрининга.
2. Пациенты, проживающие в учреждении постоянного ухода
3. Скрининговая МРТ головного мозга, указывающая на значительную аномалию, включая, помимо прочего, предшествующее кровоизлияние или инфаркт > 1 см3, > 3 лакунарных инфарктов, ушиб головного мозга, энцефаломаляцию, аневризму, сосудистую мальформацию, субдуральную гематому, гидроцефалию, объемное образование ( например абсцесс или опухоль головного мозга, например менингиома). Если наблюдается небольшая случайная менингиома, можно связаться с медицинским наблюдателем, чтобы обсудить соответствие требованиям.

4. Клинические или лабораторные данные, соответствующие:

   1. Другие первичные дегенеративные деменции (деменция с тельцами Леви, лобно-височная деменция, болезнь Хантингтона, болезнь Якоба-Крейтцфельда, синдром Дауна и др.);
   2. Другие нейродегенеративные состояния (болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз и др.);
   3. Эпилепсия; или
   4. Другие инфекционные, метаболические или системные заболевания, поражающие центральную нервную систему (сифилис, текущий гипотиреоз). Текущий дефицит витамина B12 или фолиевой кислоты или другие лабораторные отклонения, имеющие возможное клиническое значение, следует обсудить с медицинским наблюдателем, чтобы определить соответствие критериям.
5. Текущий диагноз DSM-V, который может повлиять на возможность субъекта участвовать в исследовании. Пациенты с депрессивными симптомами, успешно управляемыми стабильной дозой антидепрессанта, допускаются.
6. Любая предыдущая история суицидальных мыслей или поведения, которые, по мнению исследователя, представляют текущий риск безопасности.

7. Клинически значимое, распространенное или нестабильное заболевание, которое может повлиять на оценку результатов, например:

   1. Хроническое заболевание печени, отклонения показателей функции печени или другие признаки печеночной недостаточности (АЛТ, АСТ, > 1,5 ВГН);
   2. Дыхательная недостаточность;
   3. Почечная недостаточность, определяемая как рСКФ <40 мл/мин на основе формулы CKD-EPI (Сотрудничество по эпидемиологии хронических заболеваний почек), https://www.mdcalc.com/ckd-epi-equations-glomerular-filteration-rate-gfr Заболевания сердца (инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, сердечная недостаточность, кардиомиопатия в течение полугода до скрининга). Если у субъекта в анамнезе есть сердечные заболевания сомнительного клинического значения, с медицинским наблюдателем можно связаться для обсуждения приемлемости.
   4. Брадикардия (<50 уд/мин.) или тахикардия (>100 уд/мин). В противном случае здоровые субъекты с пограничной брадикардией могут быть обсуждены с медицинским монитором для определения права на участие.
   5. Плохо управляемая артериальная гипертензия (систолическое >160 мм рт.ст. и/или диастолическое >95 мм рт.ст.) или гипотензия (систолическое <90 мм рт.ст. и/или диастолическое <60 мм рт.ст.); или
   6. Неконтролируемый диабет, определяемый HbA1c >7,5
8. Рак в анамнезе в течение 3 лет после скрининга, за исключением полностью иссеченного немеланомного рака кожи или неметастатического рака предстательной железы, который был стабилен в течение как минимум 6 месяцев.
9. История острого/хронического гепатита В или С и/или носительства гепатита В (серопозитивный на поверхностный антиген гепатита В [HbsAg] или антитела против гепатита С [HCV]).

10. Клинически значимые отклонения при скрининговых лабораторных исследованиях, в том числе:

    1. гематокрит менее 35% у мужчин и менее 32% у женщин
    2. количество тромбоцитов < 120 000/мкл,
    3. МНО >1,4 или другая коагулопатия, подтвержденная повторным анализом, или
    4. количество лимфоцитов менее 1200/мкл
11. Инвалидность, которая может помешать пациенту выполнить все требования исследования (например, слепота, глухота, серьезные трудности с речью и др.).

12. В течение 4 недель после визита для скрининга или в ходе исследования одновременное лечение нейролептиками, противоэпилептическими препаратами, антигипертензивными препаратами центрального действия (например, клонидином, L-метилдопа, гуанидином, гуанфацином и др.), седативными средствами, опиоидами, стабилизаторы настроения (например, вальпроат, литий); или бензодиазепины, за следующими исключениями:

    1. бензодиазепины нельзя вводить в течение 5 периодов полувыведения после когнитивного тестирования;
    2. введение селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) можно продолжать, если дозы оставались стабильными в течение 60 дней до скрининга;
    3. низкая доза лоразепама может использоваться для седации перед МРТ для тех пациентов, которым требуется седация. По усмотрению исследователя, от 0,5 до 1 мг можно вводить перорально перед сканированием с однократной повторной дозой, если первая доза неэффективна. Для МРТ можно использовать не более 2 мг лоразепама.
13. Любое нарушение, которое может повлиять на всасывание, распределение, метаболизм или выведение лекарственных средств (например, заболевание тонкой кишки, болезнь Крона, глютеновая болезнь или заболевание печени.)
14. Ноотропные препараты, за исключением препаратов для лечения атопического дерматита (ингибиторы ацетилхолинэстеразы и мемантин), стабильны в течение не менее 30 дней.
15. Подозреваемое или известное злоупотребление наркотиками или алкоголем, то есть более примерно 60 г алкоголя (приблизительно 1 литр пива или 0,5 литра вина) в день, на что указывает повышенный MCV, значительно превышающий нормальное значение при скрининге.
16. Подозреваемая или известная аллергия на какие-либо компоненты исследуемого лечения.
17. Участие в другом исследовательском исследовании или прием исследуемого препарата в течение предшествующих 30 дней или пяти периодов полувыведения исследуемого препарата, в зависимости от того, что дольше.
18. Прием лекарств или веществ, потенциально участвующих в клинически значимом ингибировании или индукции опосредованных CYP3A4 или P-gp лекарственных взаимодействий с CT1812, в течение 4 недель или пяти периодов полувыведения взаимодействующего препарата до введения CT1812 и на протяжении всего исследования. Следует избегать употребления грейпфрутового сока за две недели до приема. См. Приложение A и Приложение B для получения полного списка запрещенных веществ.
19. Предшествующее воздействие вакцин против Aβ.
20. Воздействие пассивной иммунотерапии БА (например, моноклональные антитела) в течение предшествующих 180 дней до введения дозы или ингибиторы ВАСЕ в течение предшествующих 30 дней до введения дозы.
21. Противопоказания к проведению LP, включая, но не ограничиваясь: неспособность терпеть положение с соответствующим согнутым телом в течение времени, необходимого для выполнения LP; международное нормализованное отношение (МНО) > 1,4 или другая коагулопатия; количество тромбоцитов <120 000/мкл; инфекция в желаемом месте люмбальной пункции; прием антикоагулянтов в течение 90 дней после скрининга (примечание: разрешены низкие дозы аспирина); дегенеративный артрит поясничного отдела позвоночника; подозрение на несообщающуюся гидроцефалию или внутричерепное образование; наличие в анамнезе массы позвоночника или травмы.
22. Положительный результат анализа на болезнь Лайма, если проводится скрининговая люмбальная пункция, включающая это измерение.
23. Любое состояние, которое, по мнению исследователя или спонсора, делает пациента непригодным для включения.