Estudio para evaluar el efecto del tratamiento con CT1812 sobre el desplazamiento del oligómero beta amiloide en el LCR en sujetos con enfermedad de Alzheimer de leve a moderada

CRITERIOS DE INCLUSIÓN:

Los sujetos pueden ser incluidos en el estudio solo si cumplen con todos los siguientes criterios:

1. Hombres y mujeres en edad fértil, de 50 a 85 años de edad inclusive, con un diagnóstico de Demencia Probable de la Enfermedad de Alzheimer de leve a moderada según los criterios NIA-AA de 2011 y al menos una disminución de 6 meses en la función cognitiva documentada en el historial médico.

   1. a. El potencial no fértil para las mujeres se define como posmenopáusicas [última menstruación natural mayor de 24 meses; en mujeres menores de 55 años, el estado menopáusico se documentará con una prueba de hormona estimulante del folículo (FSH) en suero] o se someterá a una ligadura de trompas bilateral documentada o histerectomía
   2. b. Los participantes masculinos que son sexualmente activos con una mujer en edad fértil deben aceptar usar condones durante el ensayo, a menos que la mujer esté usando un método anticonceptivo aceptable. Las formas aceptables de control de la natalidad incluyen la abstinencia, las píldoras anticonceptivas o cualquier combinación doble de: dispositivo intrauterino (DIU), condón masculino o femenino, diafragma, esponja y capuchón cervical.
2. Neuroimagen (MRI) obtenida durante la selección consistente con el diagnóstico clínico de la enfermedad de Alzheimer y sin hallazgos de anormalidades de exclusión significativas (consulte los criterios de exclusión, número 3).
3. MMSE 18-26 inclusive. Los sujetos deben, en opinión del investigador, ser capaces de cumplir con los procedimientos del estudio y deben comprender el proceso de consentimiento. El investigador utilizará su juicio clínico junto con las evaluaciones de detección cognitiva para determinar si el sujeto cumple con estos criterios de manera consistente con la práctica y los estándares clínicos locales. Los sujetos con un MMSE bajo en el límite en la selección pueden someterse a una administración repetida de MMSE si existieron circunstancias atenuantes en la evaluación original.
4. Una gammagrafía amiloide positiva (florbetaben F18, florbetapir F18 o flutametamol F18) en la selección o en los 12 meses anteriores, según lo leído por el lector de exploración PET certificado y designado en el sitio.
5. Debe dar su consentimiento para el genotipado de apolipoproteína E (ApoE).
6. Los sujetos deben tener un cuidador o compañero de estudio que pueda participar en todas las visitas a la clínica.
7. Pacientes que viven en casa o en la comunidad (vida asistida aceptable).
8. Capaz de tragar cápsulas CT1812.
9. Tratamiento farmacológico estable de cualquier otra afección crónica durante al menos 30 días antes de la selección.
10. Los sujetos deben ser capaces de dar su consentimiento informado por escrito para los procedimientos del estudio y para el uso de la información de salud protegida [Autorización de la Ley de Portabilidad y Responsabilidad del Seguro Médico (HIPAA), si corresponde]. También se debe obtener el consentimiento informado por escrito del cuidador responsable o del socio del estudio. Todos los procesos de consentimiento deben llevarse a cabo en presencia de un testigo y antes de cualquier procedimiento de estudio.
11. Los sujetos deberán estar generalmente sanos con movilidad (ambulatoria o con asistencia ambulatoria, es decir, andador o bastón), visión y audición (audífonos permitidos) suficientes para cumplir con los procedimientos de prueba.
12. Debe poder completar todas las evaluaciones de detección.

CRITERIO DE EXCLUSIÓN:

Los sujetos serán excluidos del estudio si se cumple alguna de las siguientes condiciones:

1. Hospitalización o cambio de medicación crónica concomitante en el mes anterior a la selección.
2. Pacientes que viven en un centro de enfermería de atención continua
3. Resonancia magnética de detección del cerebro indicativa de anomalía significativa, que incluye, entre otros, hemorragia previa o infarto > 1 cm3, > 3 infartos lacunares, contusión cerebral, encefalomalacia, aneurisma, malformación vascular, hematoma subdural, hidrocefalia, lesión ocupante de espacio ( p.ej. absceso o tumor cerebral como meningioma). Si se observa un pequeño meningioma incidental, se puede contactar al monitor médico para discutir la elegibilidad.

4. Hallazgos clínicos o de laboratorio consistentes con:

   1. Otras demencias degenerativas primarias (demencia con cuerpos de Lewy, demencia fronto-temporal, enfermedad de Huntington, enfermedad de Jacob-Creutzfeld, síndrome de Down, etc.);
   2. Otra condición neurodegenerativa (enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, etc.);
   3. Trastorno convulsivo; o
   4. Otras enfermedades infecciosas, metabólicas o sistémicas que afecten al sistema nervioso central (sífilis, presentar hipotiroidismo.) La deficiencia actual de vitamina B12 o de folato u otras anomalías de laboratorio de posible importancia clínica deben analizarse con un monitor médico para determinar la elegibilidad.
5. Un diagnóstico DSM-V actual que podría interferir con la capacidad del sujeto para participar en el estudio. Se permite la entrada a pacientes con síntomas depresivos manejados exitosamente con una dosis estable de un antidepresivo.
6. Cualquier historial previo de pensamientos o conductas suicidas que el investigador crea que representan un riesgo de seguridad actual.

7. Enfermedad clínicamente significativa, avanzada o inestable que puede interferir con las evaluaciones de resultados, como:

   1. enfermedad hepática crónica, anomalías en las pruebas de función hepática u otros signos de insuficiencia hepática (ALT, AST, > 1,5 LSN);
   2. Insuficiencia respiratoria;
   3. Insuficiencia renal, definida como eGFR <40 ml/min según la fórmula CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration), https://www.mdcalc.com/ckd-epi-equations-glomerular-filtration-rate-gfr Enfermedad cardíaca (infarto de miocardio, angina inestable, insuficiencia cardíaca, cardiomiopatía dentro de los seis meses anteriores a la selección). Si un sujeto tiene antecedentes de enfermedad cardíaca de importancia clínica cuestionable, se puede contactar al monitor médico para discutir la elegibilidad.
   4. Bradicardia (<50 latidos/min.) o taquicardia (>100 latidos/min.). Los sujetos sanos con bradicardia limítrofe pueden discutirse con el monitor médico para determinar la elegibilidad.
   5. Hipertensión mal controlada (sistólica > 160 mm Hg y/o diastólica > 95 mm Hg) o hipotensión (sistólica < 90 mm Hg y/o diastólica < 60 mm Hg); o
   6. Diabetes no controlada definida por HbA1c >7.5
8. Historial de cáncer dentro de los 3 años posteriores a la selección, con la excepción de cánceres de piel no melanoma completamente extirpados o cáncer de próstata no metastásico que se ha mantenido estable durante al menos 6 meses.
9. Antecedentes de hepatitis B o C aguda/crónica y/o portadores de hepatitis B (seropositivos para antígeno de superficie de hepatitis B [HbsAg] o anticuerpo anti-Hepatitis C [HCV]).

10. Anomalías clínicamente significativas en las pruebas de laboratorio de detección, que incluyen:

    1. hematocrito inferior al 35% para los hombres y menos del 32% para las mujeres
    2. recuento de plaquetas de < 120 000/uL,
    3. INR >1.4 u otra coagulopatía, confirmada por análisis repetido, o
    4. recuento de linfocitos inferior a 1200/ul
11. Discapacidad que puede impedir que el paciente complete todos los requisitos del estudio (p. ceguera, sordera, dificultad grave del lenguaje, etc.).

12. Dentro de las 4 semanas de la visita de selección o durante el curso del estudio, tratamiento concurrente con agentes antipsicóticos, antiepilépticos, fármacos antihipertensivos centralmente activos (p. ej., clonidina, l-metil dopa, guanidina, guanfacina, etc.), sedantes, opioides, estabilizadores del estado de ánimo (p. ej., valproato, litio); o benzodiazepinas, con las siguientes excepciones:

    1. las benzodiazepinas no deben administrarse dentro de las 5 semividas posteriores a las pruebas cognitivas;
    2. la administración de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) puede continuarse si las dosis se han mantenido estables durante 60 días antes de la selección;
    3. Se puede usar lorazepam en dosis bajas para la sedación antes de la resonancia magnética para aquellos pacientes que requieren sedación. A discreción del investigador, se pueden administrar de 0,5 a 1 mg por vía oral antes de la exploración con una sola dosis repetida si la primera dosis es ineficaz. No se puede usar más de un total de 2 mg de lorazepam para la resonancia magnética.
13. Cualquier trastorno que pueda interferir con la absorción, distribución, metabolismo o excreción de fármacos (p. enfermedad del intestino delgado, enfermedad de Crohn, enfermedad celíaca o enfermedad hepática).
14. Medicamentos nootrópicos, excepto medicamentos para la EA (inhibidores de la acetilcolinesterasa y memantina) estables durante al menos 30 días
15. Abuso de drogas o alcohol sospechado o conocido, es decir, más de aproximadamente 60 g de alcohol (aproximadamente 1 litro de cerveza o 0,5 litros de vino) por día indicado por un VCM elevado significativamente por encima del valor normal en la selección.
16. Alergia sospechada o conocida a cualquiera de los componentes de los tratamientos del estudio.
17. Inscripción en otro estudio de investigación o ingesta de fármaco en investigación dentro de los 30 días anteriores o cinco vidas medias del fármaco en investigación, lo que sea más largo.
18. Ingesta de fármacos o sustancias potencialmente involucradas en la inhibición o inducción clínicamente significativa de interacciones farmacológicas mediadas por CYP3A4 o P-gp con CT1812, dentro de las 4 semanas o cinco semividas del fármaco que interactúa antes de la administración de CT1812 y durante el curso del estudio. Se debe evitar el jugo de toronja en las dos semanas anteriores a la dosificación. Consulte el Apéndice A y el Apéndice B para obtener una lista completa de sustancias prohibidas.
19. Exposición previa a vacunas anti Aβ.
20. Exposición a inmunoterapias pasivas para la DA (p. anticuerpos monoclonales) dentro de los 180 días previos a la dosificación, o inhibidores BACE dentro de los 30 días previos a la dosificación.
21. Contraindicación para someterse a una LP que incluye, pero no se limita a: incapacidad para tolerar una posición adecuadamente flexionada durante el tiempo necesario para realizar una LP; índice internacional normalizado (INR) > 1,4 u otra coagulopatía; recuento de plaquetas <120 000/μl; infección en el sitio de punción lumbar deseado; tomar medicamentos anticoagulantes dentro de los 90 días previos a la selección (Nota: se permiten dosis bajas de aspirina); artritis degenerativa de la columna lumbar; sospecha de hidrocefalia no comunicante o masa intracraneal; Historia previa de masa espinal o traumatismo.
22. Prueba positiva para la enfermedad de Lyme si se realiza una punción lumbar de detección e incluye esta medición.
23. Cualquier condición que, en opinión del investigador o del patrocinador, haga que el paciente no sea apto para su inclusión.