Undersøgelse til evaluering af effekten af ​​CT1812-behandling på amyloid beta-oligomer forskydning til CSF hos forsøgspersoner med mild til moderat Alzheimers sygdom

INKLUSIONSKRITERIER:

Emner kan kun inkluderes i undersøgelsen, hvis de opfylder alle følgende kriterier:

1. Mænd og kvinder i ikke-fertil alder, 50-85 år inklusive, med en diagnose af let til moderat sandsynlig Alzheimers sygdom demens i henhold til 2011 NIA-AA kriterierne og mindst 6 måneders fald i kognitiv funktion dokumenteret i lægejournal.

   1. en. Ikke-fertilitet for kvinder er defineret som postmenopausal [sidste naturlige menstruation mere end 24 måneder; hos kvinder under 55 år vil menopausal status blive dokumenteret med serum follikelstimulerende hormon (FSH) test] eller gennemgået en dokumenteret bilateral tubal ligering eller hysterektomi
   2. b. Mandlige deltagere, der er seksuelt aktive med en kvinde i den fødedygtige alder, skal acceptere at bruge kondom under forsøget, medmindre kvinden bruger et acceptabelt præventionsmiddel. Acceptable former for prævention omfatter abstinens, p-piller eller en hvilken som helst dobbeltkombination af: intrauterin enhed (IUD), mandlig eller kvindelig kondom, mellemgulv, svamp og cervikal hætte.
2. Neuromaging (MRI) opnået under screening i overensstemmelse med den kliniske diagnose af Alzheimers sygdom og uden fund af væsentlige udelukkelsesabnormaliteter (se eksklusionskriterier, nummer 3).
3. MMSE 18-26 inklusive. Forsøgspersoner skal efter investigators opfattelse være i stand til at overholde undersøgelsesprocedurer og skal forstå samtykkeprocessen. Investigatoren vil bruge sin kliniske vurdering i forbindelse med de kognitive screeningsvurderinger til at afgøre, om forsøgspersonen opfylder disse kriterier på en måde, der er i overensstemmelse med lokal klinisk praksis og standarder. Personer med borderline lav MMSE ved screening kan gennemgå gentagen MMSE administration, hvis formildende omstændigheder var til stede ved den oprindelige vurdering.
4. En positiv amyloidscanning (florbetaben F18, florbetapir F18 eller flutametamol F18) ved screening eller inden for de foregående 12 måneder, som aflæst af den certificerede, stedangivne PET-scanningslæser.
5. Skal give samtykke til apolipoprotein E (ApoE) genotypebestemmelse.
6. Forsøgspersonerne skal have en pårørende eller studiepartner, som kan deltage i alle klinikbesøg.
7. Patienter, der bor i hjemmet eller i samfundet (assistance acceptabelt).
8. I stand til at sluge CT1812 kapsler.
9. Stabil farmakologisk behandling af andre kroniske tilstande i mindst 30 dage før screening.
10. Forsøgspersonerne skal være i stand til at give enten skriftligt informeret samtykke til undersøgelsesprocedurerne og til brug af beskyttede helbredsoplysninger [Godkendelse til sundhedsforsikringsportabilitet og ansvarlighed (HIPAA), hvis relevant]. Der skal også indhentes skriftligt informeret samtykke fra den ansvarlige pårørende eller studiepartner. Alle samtykkeprocesser skal udføres i nærværelse af et vidne og forud for eventuelle undersøgelsesprocedurer.
11. Forsøgspersoner skal generelt være raske med mobilitet (ambulatorisk eller ambulant støttet, dvs. rollator eller stok), syn og hørelse (høreapparat tilladt) tilstrækkelig til at overholde testprocedurer.
12. Skal kunne gennemføre alle screeningsevalueringer.

EXKLUSIONSKRITERIER:

Forsøgspersoner vil blive udelukket fra undersøgelsen, hvis en af ​​følgende betingelser gør sig gældende:

1. Hospitalsindlæggelse eller ændring af kronisk samtidig medicin inden for en måned før screening.
2. Patienter, der bor på et kontinuerligt plejehjem
3. Screening af MR af hjernen, der indikerer signifikant abnormitet, inklusive, men ikke begrænset til, tidligere blødning eller infarkt > 1 cm3, >3 lakunære infarkter, cerebral kontusion, encephalomalaci, aneurisme, vaskulær misdannelse, subduralt hæmatom, hydrocephalus, læsion (rumoptaget) f.eks. byld eller hjernetumor såsom meningeom). Hvis der observeres et lille tilfældigt meningeom, kan den medicinske monitor kontaktes for at diskutere berettigelse.

4. Kliniske eller laboratoriefund i overensstemmelse med:

   1. Anden primær degenerativ demens, (demens med Lewy-legemer, fronto-temporal demens, Huntingtons sygdom, Jacob-Creutzfelds sygdom, Downs syndrom osv.);
   2. Anden neurodegenerativ tilstand (Parkinsons sygdom, amyotrofisk lateral sklerose osv.);
   3. Anfaldsforstyrrelse; eller
   4. Andre infektionssygdomme, metaboliske eller systemiske sygdomme, der påvirker centralnervesystemet (syfilis, nuværende hypothyroidisme). Nuværende vitamin B12- eller folatmangel eller andre laboratorieabnormiteter af mulig klinisk betydning bør drøftes med en læge for at bestemme egnetheden.
5. En aktuel DSM-V-diagnose, der ville forstyrre forsøgspersonens mulighed for at deltage i undersøgelsen. Patienter med depressive symptomer, som med succes håndteres af en stabil dosis af et antidepressivum, tillades adgang.
6. Enhver tidligere historie med selvmordstanker eller -adfærd, som efterforskeren mener repræsenterer en aktuel sikkerhedsrisiko.

7. Klinisk signifikant, fremskreden eller ustabil sygdom, der kan interferere med resultatevalueringer, såsom:

   1. Kronisk leversygdom, abnormiteter i leverfunktionsprøver eller andre tegn på leverinsufficiens (ALT, AST, > 1,5 ULN);
   2. Respiratorisk insufficiens;
   3. Nyreinsufficiens, defineret som eGFR <40 ml/min baseret på CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) formlen, https://www.mdcalc.com/ckd-epi-equations-glomerular-filtration-rate-gfr Hjertesygdomme (myokardieinfarkt, ustabil angina, hjertesvigt, kardiomyopati inden for seks måneder før screening). Hvis et forsøgsperson har en historie med hjertesygdomme af tvivlsom klinisk betydning, kan den medicinske monitor kontaktes for at diskutere berettigelse.
   4. Bradykardi (<50 slag/min.) eller takykardi (>100 slag/min.). Ellers kan raske forsøgspersoner med borderline bradykardi diskuteres med den medicinske monitor for at afgøre egnethed.
   5. Dårligt styret hypertension (systolisk >160 mm Hg og/eller diastolisk >95 mm Hg) eller hypotension (systolisk <90 mm Hg og/eller diastolisk <60 mm Hg); eller
   6. Ukontrolleret diabetes defineret ved HbA1c >7,5
8. Anamnese med kræft inden for 3 år efter screening med undtagelse af fuldt udskåret ikke-melanom hudkræft eller ikke-metastatisk prostatacancer, der har været stabil i mindst 6 måneder.
9. Anamnese med akut/kronisk hepatitis B eller C og/eller bærere af hepatitis B (seropositiv for hepatitis B overfladeantigen [HbsAg] eller anti-hepatitis C [HCV] antistof).

10. Klinisk signifikante abnormiteter ved screening af laboratorietests, herunder:

    1. hæmatokrit mindre end 35 % for mænd og mindre end 32 % for kvinder
    2. trombocyttal på < 120.000/uL,
    3. INR >1,4 eller anden koagulopati, bekræftet ved gentagen analyse, eller
    4. lymfocyttal mindre end 1200/ul
11. Handicap, der kan forhindre patienten i at opfylde alle undersøgelseskrav (f.eks. blindhed, døvhed, svære sprogvanskeligheder osv.).

12. Inden for 4 uger efter screeningsbesøg eller i løbet af undersøgelsen, samtidig behandling med antipsykotiske midler, antiepileptika, centralt aktive antihypertensiva (f.eks. clonidin, l-methyldopa, guanidin, guanfacin osv.), beroligende midler, opioider, humørstabilisatorer (f.eks. valproat, lithium); eller benzodiazepiner, med følgende undtagelser:

    1. benzodiazepiner må ikke administreres inden for 5 halveringstider efter kognitiv testning;
    2. administration af selektive serotonin-genoptagelseshæmmere (SSRI) kan fortsættes, hvis doser har været stabile i 60 dage før screening;
    3. lavdosis lorazepam kan bruges til sedation før MR-scanning til de patienter, der har behov for sedation. Efter investigators skøn kan 0,5 til 1 mg gives oralt før scanning med en enkelt gentagen dosis givet, hvis den første dosis er ineffektiv. Der må ikke bruges mere end i alt 2 mg lorazepam til MR-skanningen.
13. Enhver lidelse, der kan interferere med absorption, distribution, metabolisme eller udskillelse af lægemidler (f. tyndtarmssygdom, Crohns sygdom, cøliaki eller leversygdom.)
14. Nootropiske lægemidler undtagen AD-medicin (acetylkolinesterasehæmmere og memantin) stabile i mindst 30 dage
15. Mistænkt eller kendt stof- eller alkoholmisbrug, dvs. mere end cirka 60 g alkohol (ca. 1 liter øl eller 0,5 liter vin) om dagen angivet ved forhøjet MCV væsentligt over normalværdien ved screening.
16. Mistænkt eller kendt allergi over for komponenter i undersøgelsesbehandlingerne.
17. Tilmelding til en anden undersøgelsesundersøgelse eller indtagelse af forsøgslægemiddel inden for de foregående 30 dage eller fem halveringstider af forsøgslægemidlet, alt efter hvad der er længst.
18. Indtagelse af lægemidler eller stoffer, der potentielt er involveret i klinisk signifikant hæmning eller induktion af CYP3A4- eller P-gp-medierede lægemiddelinteraktioner med CT1812, inden for 4 uger eller fem halveringstider af det interagerende lægemiddel før administration af CT1812 og gennem hele studiet. Grapefrugtjuice bør undgås i de to uger før dosering. Se appendiks A og appendiks B for en komplet liste over forbudte stoffer.
19. Tidligere eksponering for anti-Aβ-vacciner.
20. Eksponering for passive immunterapier for AD (f. monoklonale antistoffer) inden for de foregående 180 dage til dosering, eller BACE-hæmmere inden for de foregående 30 dage til dosering.
21. Kontraindikation til at gennemgå en LP, herunder, men ikke begrænset til: manglende evne til at tolerere en passende bøjet stilling i den tid, der er nødvendig for at udføre en LP; internationalt normaliseret forhold (INR) > 1,4 eller anden koagulopati; blodpladetal på <120.000/μL; infektion på det ønskede lumbale punkteringssted; tager anti-koagulerende medicin inden for 90 dage efter screening (Bemærk: lav dosis aspirin er tilladt); degenerativ arthritis i lændehvirvelsøjlen; mistanke om ikke-kommunikerende hydrocephalus eller intrakraniel masse; tidligere historie med spinalmasse eller traumer.
22. Positiv analyse for borreliose, hvis der udføres en screening af lumbalpunktur, og inkluderer denne måling.
23. Enhver tilstand, som efter investigator eller sponsor gør patienten uegnet til inklusion.