Kombinovaná léčba nivolumabem a trabektedinem u pacientů s metastatickými nebo inoperabilními sarkomy měkkých tkání (NiTraSarc)

Kritéria pro zařazení:

Skupina A:

1 Pacienti musí mít histologicky potvrzený liposarkom nebo leiomyosarkom

Skupina B:

1. Pacienti musí mít histologicky potvrzený sarkom měkkých tkání (STS) jiný než liposarkom nebo leiomyosarkom (s výjimkou GIST)

   Obě skupiny (A a B):

2. ≥ 1 předchozí systémová léčba sarkomu, včetně adjuvantní systémové léčby (režim obsahující antracykliny)
3. Podepsaný písemný informovaný souhlas
4. Muži a ženy ve věku ≥ 18 let.
5. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1.
6. Měřitelné onemocnění (podle kritérií RECIST verze 1.1)
7. Lokálně pokročilé/neresekovatelné nebo metastatické onemocnění
8. Žádná předchozí léčba ipilimumabem nebo nivolumabem nebo jakoukoli látkou cílenou na programovanou buněčnou smrt 1 (PD-1), PD-L1 nebo cytotoxický protein 4 spojený s T-lymfocyty (CTLA-4) nebo jakoukoli jinou protilátkou nebo lékem specificky zacíleným na T- buněčná kostimulace nebo imunitní kontrolní body
9. Žádná léčba biologickou terapií, imunoterapií, chemoterapií, zkoumanou látkou pro malignitu nebo ozařováním ≤ 28 dní před registrací do studie; žádná léčba nitrosomočovinou nebo mitomycinem ≤ 42 dní před registrací do studie
10. Pacienti by měli mít vyřešeny jakékoli toxické účinky předchozí terapie (kromě alopecie) na NCI CTCAE, verze 4.0, stupeň 1 nebo nižší
11. Pacienti musí mít k dispozici nádorový blok fixovaný ve formalínu, zalitý v parafínu (FFPE) NEBO 1 reprezentativní hematoxylin a eosin (H&E) a 20 nebarvených sklíček tkáně sarkomu pro předložení k centrální patologické kontrole. Pokud není k dispozici žádná archivní tkáň, musí být během screeningu provedena čerstvá biopsie.
12. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 500/mm3
13. Počet krevních destiček ≥ 100 000/mm3
14. Kreatinfosfokináza (CPK) ≤2,5 x ULN
15. Kreatinin ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN) NEBO vypočteno (kalkul.) clearance kreatininu ≥ 60 ml/min (vypočteno pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce)
16. Celkový bilirubin ≤ horní hranice normy (ULN). Pokud je celkový bilirubin vyšší než (>) ULN, změřte nepřímý bilirubin, abyste vyhodnotili Gilbertův syndrom (pokud je přímý bilirubin v normálním rozmezí, účastník může být způsobilý).
17. AST/ALT ≤ 2,5 x horní hranice normálu (ULN)
18. AP ≤ 2,5 x horní hranice normálu (ULN)
19. Hemoglobin ≥ 9 g/dl. Pokud hemoglobin
20. Hormon stimulující štítnou žlázu (TSH) v normálních mezích (WNL); suplementace je přijatelná pro dosažení TSH WNL; u pacientů s abnormálním TSH, pokud je volný T4 normální a pacient je klinicky euthyroidní, je pacient způsobilý
21. Netěhotná a nekojící; u žen ve fertilním věku, které jsou sexuálně aktivní, je vyžadován negativní těhotenský test (v moči nebo v séru beta-HCG) při screeningu (prováděném ≤ 7 dní před registrací).
22. Zúčastněné ženy musí být postmenopauzální (bez spontánní menstruace po dobu alespoň 2 let), chirurgicky sterilní (prodělaly hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii, podvázání vejcovodů nebo jinak nemohou otěhotnět), abstinenty (dle uvážení zkoušejícího) nebo pokud sexuálně aktivní, dodržujte antikoncepční pokyny v Dodatku 4 po celou dobu trvání studijní léčby a po dobu minimálně 5 měsíců po poslední dávce studované medikace. Mužští účastníci musí souhlasit s použitím adekvátní metody antikoncepce, kterou zkoušející považuje za vhodnou (např. vasektomie, dvojitá bariéra, partner používající účinnou antikoncepci) a že nebudou darovat sperma po dobu minimálně 7 měsíců po poslední dávce studovaného léku.

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí expozice trabektedinu

2. Aktivní známé nebo suspektní autoimunitní onemocnění (např. autoimunitní kolitida, autoimunitní panhypopituitarismus, autoimunitní adrenální insuficience)

   AŽ NA:

   i) Subjekty s vitiligem, diabetes mellitus 1. typu, vyřešeným dětským astmatem nebo atopií se mohou zapsat.

   ii) Subjekty s podezřením na autoimunitní poruchy štítné žlázy mohou být zařazeny, pokud jsou v současné době euthyroidní nebo s reziduální hypotyreózou vyžadující pouze hormonální substituci.

   iii) Subjekty s psoriázou vyžadující systémovou léčbu musí být vyloučeny ze zařazení.

3. Pacienti s infekcí virem lidské imunodeficience (HIV) jsou vyloučeni, pokud není shluk diferenciačních (CD)4+ buněk > 350 a není detekovatelná žádná virová zátěž
4. Symptomatické, neléčené nebo nekontrolované metastázy v mozku

5. Známé významné chronické onemocnění jater, jako je cirhóza nebo aktivní hepatitida B nebo C

   • Hepatitida B může být definována jako (musí být splněny všechny následující podmínky):

     • Povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) > 6 měsíců
     • Sérová deoxyribonukleová kyselina (DNA) viru hepatitidy B (HBV) ≥ 2 000 IU/ml (104 kopií/ml)
     • Trvalé nebo občasné zvýšení hladin alaninaminotransferázy (ALT)/alaninaminotransferázy (AST)
     • Biopsie jater prokazující chronickou hepatitidu se středně těžkým nebo těžkým nekrozánětem

   • Hepatitida C může být definována jako:

     • Protilátka proti hepatitidě C (Ab) pozitivní
     • Přítomnost viru hepatitidy C (HCV) ribonukleové kyseliny (RNA)

6. Známé aktivní plicní onemocnění s hypoxií definované jako:

   • Nasycení kyslíkem < 85 % na vzduchu v místnosti popř
   • Nasycení kyslíkem < 88 % navzdory doplňkovému kyslíku
7. Systémová léčba buď kortikosteroidy (> 10 mg ekvivalentu prednisonu denně) nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dnů od registrace
8. Infarkt myokardu během 6 měsíců před zařazením do studie, srdeční selhání třídy II nebo vyšší podle New York Heart Association, nekontrolovaná angina pectoris, těžké nekontrolované ventrikulární arytmie, klinicky významné perikardiální onemocnění nebo elektrokardiografický důkaz akutních ischemických abnormalit nebo abnormalit aktivního převodního systému
9. Nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně, ale nejen, špatně kontrolované hypertenze nebo diabetu, probíhající aktivní infekce nebo psychiatrické nemoci/sociální situace, která může potenciálně narušit dodržování studijních postupů účastníka
10. Neochota nebo neschopnost mít centrální žilní katétr
11. Známé alergie, přecitlivělost nebo intolerance na trabektedin, dexamethason nebo jejich pomocné látky nebo na léčbu monoklonálními protilátkami (biologickými přípravky)
12. Těhotné nebo kojící
13. Jakákoli podmínka, která by podle názoru zkoušejícího ohrozila pohodu účastníka nebo studie nebo bránila účastníkovi splnit nebo provést požadavky studie
14. Účast při léčbě v jiné klinické studii v období 30 dnů před zahájením studijní léčby a během studie.
15. Historie alogenní transplantace pevného orgánu nebo tkáně včetně alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk.