Trattamento combinato con nivolumab e trabectedina in pazienti con sarcomi dei tessuti molli metastatici o inoperabili (NiTraSarc)

Criterio di inclusione:

Gruppo A:

1 I pazienti devono avere liposarcoma o leiomiosarcoma confermato istologicamente

Gruppo B:

1. I pazienti devono avere un sarcoma dei tessuti molli (STS) istologicamente confermato diverso da liposarcoma o leiomiosarcoma (GIST escluso)

   Entrambi i gruppi (A e B):

2. ≥ 1 precedente terapia sistemica per il sarcoma, inclusa la terapia sistemica adiuvante (regime contenente antraciclina)
3. Consenso informato scritto firmato
4. Uomini e donne di età ≥ 18 anni.
5. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1.
6. Malattia misurabile (secondo i criteri RECIST versione 1.1)
7. Malattia localmente avanzata/non resecabile o metastatica
8. Nessuna precedente terapia con ipilimumab o nivolumab, o qualsiasi agente mirato alla morte cellulare programmata 1 (PD-1), PD-L1 o proteina 4 associata ai linfociti T citotossici (CTLA-4), o qualsiasi altro anticorpo o farmaco specificamente mirato al T- costimolazione cellulare o percorsi del checkpoint immunitario
9. Nessun trattamento con terapia biologica, immunoterapia, chemioterapia, agente sperimentale per tumori maligni o radiazioni ≤ 28 giorni prima della registrazione allo studio; nessun trattamento con nitrosourea o mitomicina ≤ 42 giorni prima della registrazione allo studio
10. I pazienti devono avere una risoluzione di qualsiasi effetto tossico della terapia precedente (tranne l'alopecia) a NCI CTCAE, versione 4.0, grado 1 o inferiore
11. I pazienti devono disporre di un blocco tumorale fissato in formalina e incluso in paraffina (FFPE) OPPURE 1 vetrino rappresentativo di ematossilina ed eosina (H&E) e 20 vetrini di tessuto di sarcoma non colorati disponibili per l'invio alla revisione patologica centrale. Se non è disponibile tessuto d'archivio, durante lo screening deve essere eseguita una nuova biopsia.
12. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.500/mm3
13. Conta piastrinica ≥ 100.000/mm3
14. Creatina fosfochinasi (CPK) ≤2,5 x ULN
15. Creatinina ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN) OPPURE calcolato (calc.) clearance della creatinina ≥ 60 ml/min (calcolato utilizzando la formula di Cockcroft-Gault)
16. Bilirubina totale ≤ limite superiore della norma (ULN). Se la bilirubina totale è maggiore di (>) ULN, misurare la bilirubina indiretta per valutare la sindrome di Gilbert (se la bilirubina diretta rientra nell'intervallo normale, il partecipante può essere idoneo).
17. AST/ALT ≤ 2,5 x limite superiore della norma (ULN)
18. AP ≤ 2,5 x limite superiore della norma (ULN)
19. Emoglobina ≥ 9 g/dl. Se l'emoglobina
20. Ormone stimolante la tiroide (TSH) entro limiti normali (WNL); l'integrazione è accettabile per ottenere un TSH WNL; nei pazienti con TSH anormale se il T4 libero è normale e il paziente è clinicamente eutiroideo, il paziente è idoneo
21. Non incinta e non allatta; per le donne in età fertile sessualmente attive, è richiesto un test di gravidanza negativo (beta-HCG urinario o sierico) allo screening (eseguito ≤7 giorni prima della registrazione).
22. Le partecipanti di sesso femminile devono essere in postmenopausa (nessuna mestruazione spontanea da almeno 2 anni), chirurgicamente sterili (hanno subito un'isterectomia o ovariectomia bilaterale, legatura delle tube o altrimenti non sono in grado di gravidanza), astinenti (a discrezione dello sperimentatore) o se sessualmente attivo, seguire la guida contraccettiva nell'Appendice 4 per tutta la durata del trattamento in studio e per un minimo di 5 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio. I partecipanti di sesso maschile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato ritenuto appropriato dallo sperimentatore (ad es. Vasectomia, doppia barriera, partner che utilizza una contraccezione efficace) e di non donare lo sperma per un minimo di 7 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio.

Criteri di esclusione:

1. Precedente esposizione alla trabectedina

2. Malattia autoimmune attiva nota o sospetta (ad es. colite autoimmune, panipopituitarismo autoimmune, insufficienza surrenalica autoimmune)

   TRANNE:

   i) Sono ammessi i soggetti con vitiligine, diabete mellito di tipo 1, asma infantile risolto o atopia.

   ii) I soggetti con sospette malattie autoimmuni della tiroide possono essere arruolati se sono attualmente eutiroidei o con ipotiroidismo residuo che richiede solo la sostituzione ormonale.

   iii) I soggetti con psoriasi che richiedono terapia sistemica devono essere esclusi dall'arruolamento.

3. I pazienti con infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) sono esclusi a meno che il cluster di cellule di differenziazione (CD)4+ non sia > 350 e non sia rilevabile carica virale
4. Sono presenti metastasi cerebrali sintomatiche, non trattate o non controllate

5. Malattia epatica cronica significativa nota, come cirrosi o epatite attiva B o C

   • L'epatite B può essere definita come (tutte le seguenti condizioni devono essere soddisfatte):

     • Antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) > 6 mesi
     • Acido desossiribonucleico (DNA) del virus dell'epatite B (HBV) sierico ≥2.000 UI/ml (104 copie/ml)
     • Aumento persistente o intermittente dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT)/alanina aminotransferasi (AST)
     • Biopsia epatica che mostra epatite cronica con necroinfiammazione moderata o grave

   • L'epatite C può essere definita come:

     • Anticorpo anti-epatite C (Ab) positivo
     • Presenza di acido ribonucleico (RNA) del virus dell'epatite C (HCV)

6. Malattia polmonare attiva nota con ipossia definita come:

   • Saturazione di ossigeno < 85% in aria ambiente o
   • Saturazione di ossigeno < 88% nonostante l'ossigeno supplementare
7. Trattamento sistemico con corticosteroidi (equivalenti di prednisone > 10 mg al giorno) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dalla registrazione
8. Infarto del miocardio entro 6 mesi prima dell'arruolamento, insufficienza cardiaca di classe II o superiore secondo la New York Heart Association, angina non controllata, aritmie ventricolari gravi non controllate, malattia del pericardio clinicamente significativa o evidenza elettrocardiografica di anomalie ischemiche acute o del sistema di conduzione attiva
9. Malattie intercorrenti non controllate tra cui, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, ipertensione o diabete scarsamente controllati, infezione attiva in corso o malattia psichiatrica/situazione sociale che potrebbero potenzialmente compromettere la conformità del partecipante alle procedure dello studio
10. Riluttanza o impossibilità ad avere un catetere venoso centrale
11. Allergie note, ipersensibilità o intolleranza alla trabectedina, al desametasone o ai loro eccipienti o alla terapia con anticorpi monoclonali (farmaci biologici)
12. Incinta o allattamento
13. Qualsiasi condizione che, a parere dello sperimentatore, comprometterebbe il benessere del partecipante o dello studio o impedirebbe al partecipante di soddisfare o eseguire i requisiti dello studio
14. Partecipazione in trattamento a un altro studio clinico nel periodo di 30 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio e durante lo studio.
15. Anamnesi di trapianto allogenico di organi solidi o tessuti, compreso il trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche.