Kombinierte Behandlung mit Nivolumab und Trabectedin bei Patienten mit metastasierten oder inoperablen Weichteilsarkomen (NiTraSarc)

Einschlusskriterien:

Gruppe A:

1 Die Patienten müssen ein histologisch bestätigtes Liposarkom oder Leiomyosarkom haben

Gruppe B:

1. Patienten müssen ein histologisch bestätigtes Weichteilsarkom (STS) außer Liposarkom oder Leiomyosarkom haben (GIST ausgeschlossen)

   Beide Gruppen (A und B):

2. ≥ 1 vorangegangene systemische Sarkomtherapie, einschließlich adjuvanter systemischer Therapie (anthrazyklinhaltiges Regime)
3. Unterschriebene schriftliche Einverständniserklärung
4. Männer und Frauen im Alter von ≥ 18 Jahren.
5. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1.
6. Messbare Erkrankung (nach RECIST-Kriterien Version 1.1)
7. Lokal fortgeschrittene/nicht resezierbare oder metastasierte Erkrankung
8. Keine vorherige Therapie mit Ipilimumab oder Nivolumab oder einem Wirkstoff, der auf den programmierten Zelltod 1 (PD-1), PD-L1 oder das zytotoxische T-Lymphozyten-assoziierte Protein 4 (CTLA-4) abzielt, oder andere Antikörper oder Medikamente, die spezifisch auf T- Zellkostimulation oder Immun-Checkpoint-Wege
9. Keine Behandlung mit biologischer Therapie, Immuntherapie, Chemotherapie, Prüfsubstanz für maligne Erkrankungen oder Bestrahlung ≤ 28 Tage vor Studienregistrierung; keine Behandlung mit Nitrosoharnstoff oder Mitomycin ≤ 42 Tage vor Studienregistrierung
10. Bei den Patienten sollten alle toxischen Wirkungen einer vorherigen Therapie (außer Alopezie) auf NCI CTCAE, Version 4.0, Grad 1 oder weniger abgeklungen sein
11. Die Patienten müssen einen formalinfixierten, in Paraffin eingebetteten (FFPE) Tumorblock ODER 1 repräsentatives Hämatoxylin und Eosin (H&E) und 20 ungefärbte Sarkom-Gewebeschnitte haben, die zur Einreichung bei der zentralen pathologischen Überprüfung verfügbar sind. Wenn kein Archivgewebe verfügbar ist, muss während des Screenings eine frische Biopsie durchgeführt werden.
12. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.500/mm3
13. Thrombozytenzahl ≥ 100.000/mm3
14. Kreatinphosphokinase (CPK) ≤2,5 x ULN
15. Kreatinin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) ODER berechnet (berechnet) Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min (berechnet mit der Cockcroft-Gault-Formel)
16. Gesamtbilirubin ≤ Obergrenze des Normalwerts (ULN). Wenn das Gesamtbilirubin größer als (>) ULN ist, messen Sie das indirekte Bilirubin, um das Gilbert-Syndrom zu beurteilen (wenn das direkte Bilirubin im normalen Bereich liegt, kann der Teilnehmer berechtigt sein).
17. AST/ALT ≤ 2,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
18. AP ≤ 2,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
19. Hämoglobin ≥ 9 g/dl. Wenn Hämoglobin
20. Schilddrüsen-stimulierendes Hormon (TSH) innerhalb normaler Grenzen (WNL); eine Nahrungsergänzung ist akzeptabel, um einen TSH WNL zu erreichen; bei Patienten mit anormalem TSH, wenn freies T4 normal ist und der Patient klinisch euthyreot ist, ist der Patient geeignet
21. Nicht schwanger und nicht stillend; Für Frauen im gebärfähigen Alter, die sexuell aktiv sind, ist ein negativer Schwangerschaftstest (Urin oder Beta-HCG im Serum) beim Screening (durchgeführt ≤ 7 Tage vor der Registrierung) erforderlich.
22. Weibliche Teilnehmer müssen postmenopausal sein (keine spontane Menstruation seit mindestens 2 Jahren), chirurgisch steril (Hysterektomie oder bilaterale Ovarektomie, Tubenligatur oder anderweitig nicht schwangerschaftsfähig), abstinent (nach Ermessen des Prüfarztes) oder wenn sexuell aktiv sind, befolgen Sie die Verhütungsrichtlinien in Anhang 4 während der gesamten Dauer der Studienbehandlung und für mindestens 5 Monate nach der letzten Dosis der Studienmedikation. Männliche Teilnehmer müssen zustimmen, eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden, die vom Prüfarzt als angemessen erachtet wird (z. B. Vasektomie, Doppelbarriere, Partner mit wirksamer Empfängnisverhütung) und mindestens 7 Monate nach der letzten Dosis der Studienmedikation kein Sperma zu spenden.

Ausschlusskriterien:

1. Vorherige Exposition gegenüber Trabectedin

2. Aktive bekannte oder vermutete Autoimmunerkrankung (z. autoimmune Kolitis, autoimmuner Panhypopituitarismus, autoimmune Nebenniereninsuffizienz)

   AUSSER:

   i) Probanden mit Vitiligo, Typ-1-Diabetes mellitus, abgeklungenem Asthma im Kindesalter oder Atopie dürfen sich anmelden.

   ii) Patienten mit Verdacht auf Autoimmunerkrankungen der Schilddrüse können aufgenommen werden, wenn sie derzeit euthyreot sind oder eine verbleibende Hypothyreose aufweisen, die nur einen Hormonersatz erfordert.

   iii) Patienten mit Psoriasis, die eine systemische Therapie benötigen, müssen von der Aufnahme ausgeschlossen werden.

3. Patienten mit einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) sind ausgeschlossen, es sei denn, es liegen Cluster of Differentiation (CD)4+-Zellen > 350 vor und es ist keine Viruslast nachweisbar
4. Symptomatische, unbehandelte oder unkontrollierte Hirnmetastasen vorhanden

5. Bekannte schwerwiegende chronische Lebererkrankung, wie Zirrhose oder aktive Hepatitis B oder C

   • Hepatitis B kann definiert werden als (alle folgenden Bedingungen müssen erfüllt sein):

     • Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) > 6 Monate
     • Desoxyribonukleinsäure (DNA) des Hepatitis-B-Virus (HBV) im Serum ≥ 2.000 IE/ml (104 Kopien/ml)
     • Anhaltende oder intermittierende Erhöhung der Alanin-Aminotransferase (ALT)/Alanin-Aminotransferase (AST)-Spiegel
     • Leberbiopsie, die eine chronische Hepatitis mit mittelschwerer oder schwerer Nekroentzündung zeigt

   • Hepatitis C kann definiert werden als:

     • Hepatitis-C-Antikörper (Ak) positiv
     • Vorhandensein von Ribonukleinsäure (RNA) des Hepatitis-C-Virus (HCV)

6. Bekannte aktive Lungenerkrankung mit Hypoxie, definiert als:

   • Sauerstoffsättigung < 85 % an Raumluft bzw
   • Sauerstoffsättigung < 88 % trotz zusätzlichem Sauerstoff
7. Systemische Behandlung entweder mit Kortikosteroiden (> 10 mg täglich Prednison-Äquivalente) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen nach Registrierung
8. Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung, New York Heart Association Klasse II oder höher Herzinsuffizienz, unkontrollierte Angina pectoris, schwere unkontrollierte ventrikuläre Arrhythmien, klinisch signifikante Perikarderkrankung oder elektrokardiographischer Nachweis einer akuten ischämischen oder aktiven Erregungsleitungssystemanomalie
9. Unkontrollierte interkurrente Krankheit, einschließlich, aber nicht beschränkt auf schlecht kontrollierten Bluthochdruck oder Diabetes, anhaltende aktive Infektion oder psychiatrische Erkrankung/soziale Situation, die möglicherweise die Einhaltung der Studienverfahren durch den Teilnehmer beeinträchtigen kann
10. Nicht bereit oder nicht in der Lage, einen zentralen Venenkatheter zu haben
11. Bekannte Allergien, Überempfindlichkeit oder Unverträglichkeit gegenüber Trabectedin, Dexamethason oder deren Hilfsstoffen oder Therapie mit monoklonalen Antikörpern (Biologika).
12. Schwanger oder stillend
13. Jede Bedingung, die nach Ansicht des Prüfarztes das Wohlergehen des Teilnehmers oder der Studie beeinträchtigen oder den Teilnehmer daran hindern würde, die Studienanforderungen zu erfüllen oder durchzuführen
14. On-Treatment-Teilnahme an einer anderen klinischen Studie im Zeitraum 30 Tage vor Beginn der Studienbehandlung und während der Studie.
15. Vorgeschichte einer allogenen Transplantation fester Organe oder Gewebe, einschließlich allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation.