Tratamiento combinado con nivolumab y trabectedina en pacientes con sarcomas de partes blandas metastásicos o inoperables (NiTraSarc)

Criterios de inclusión:

Grupo A:

1 Los pacientes deben tener liposarcoma o leiomiosarcoma histológicamente confirmado

Grupo B:

1. Los pacientes deben tener un sarcoma de tejido blando (STS) confirmado histológicamente que no sea liposarcoma o leiomiosarcoma (GIST excluido)

   Ambos Grupos (A y B):

2. ≥ 1 terapia sistémica previa para el sarcoma, incluida la terapia sistémica adyuvante (régimen que contiene antraciclina)
3. Consentimiento informado por escrito firmado
4. Hombres y mujeres de ≥ 18 años.
5. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1.
6. Enfermedad medible (según criterios RECIST versión 1.1)
7. Enfermedad localmente avanzada/irresecable o metastásica
8. Sin terapia previa con ipilimumab o nivolumab, o cualquier agente dirigido a la muerte celular programada 1 (PD-1), PD-L1 o proteína 4 asociada a linfocitos T citotóxicos (CTLA-4), o cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido específicamente a T- vías de coestimulación celular o punto de control inmunitario
9. Sin tratamiento con terapia biológica, inmunoterapia, quimioterapia, agente en investigación para tumores malignos o radiación ≤ 28 días antes del registro en el estudio; sin tratamiento con nitrosourea o mitomicina ≤ 42 días antes del registro en el estudio
10. Los pacientes deben tener una resolución de cualquier efecto tóxico de la terapia anterior (excepto la alopecia) a NCI CTCAE, versión 4.0, grado 1 o menos
11. Los pacientes deben tener un bloque tumoral fijado en formalina e incluido en parafina (FFPE) O 1 hematoxilina y eosina (H&E) representativa y 20 portaobjetos de tejido de sarcoma sin teñir disponibles para enviar a la revisión patológica central. Si no hay tejido de archivo disponible, se debe realizar una biopsia nueva durante la selección.
12. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1.500/mm3
13. Recuento de plaquetas ≥ 100.000/mm3
14. Creatina fosfoquinasa (CPK) ≤2,5 x LSN
15. Creatinina ≤ 1,5 x límite superior normal (ULN) O calculado (calc.) aclaramiento de creatinina ≥ 60 ml/min (calculado utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault)
16. Bilirrubina total ≤ límite superior de lo normal (LSN). Si la bilirrubina total es superior a (>) ULN, mida la bilirrubina indirecta para evaluar el síndrome de Gilbert (si la bilirrubina directa está dentro del rango normal, el participante puede ser elegible).
17. AST/ALT ≤ 2,5 x límite superior de lo normal (ULN)
18. AP ≤ 2,5 x límite superior de la normalidad (LSN)
19. Hemoglobina ≥ 9 g/dl. si la hemoglobina
20. hormona estimulante de la tiroides (TSH) dentro de los límites normales (WNL); la suplementación es aceptable para lograr un TSH WNL; en pacientes con TSH anormal si la T4 libre es normal y el paciente es clínicamente eutiroideo, el paciente es elegible
21. No embarazada y no amamantando; para las mujeres en edad fértil que son sexualmente activas, se requiere una prueba de embarazo negativa (beta-HCG en orina o suero) en la selección (realizada ≤7 días antes del registro).
22. Las participantes femeninas deben ser posmenopáusicas (sin menstruación espontánea durante al menos 2 años), quirúrgicamente estériles (haber tenido una histerectomía u ovariectomía bilateral, ligadura de trompas o ser incapaz de quedar embarazada), abstinentes (a discreción del investigador), o si sexualmente activo, siga la guía anticonceptiva del Apéndice 4 durante la duración del tratamiento del estudio y durante un mínimo de 5 meses después de la última dosis del medicamento del estudio. Los participantes masculinos deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado según lo considere apropiado el investigador (p. ej., vasectomía, doble barrera, pareja que use un método anticonceptivo eficaz) y no donar esperma durante un mínimo de 7 meses después de la última dosis del medicamento del estudio.

Criterio de exclusión:

1. Exposición previa a trabectedina

2. Enfermedad autoinmune activa conocida o sospechada (p. colitis autoinmune, panhipopituitarismo autoinmune, insuficiencia suprarrenal autoinmune)

   EXCEPTO:

   i) Se permite la inscripción de sujetos con vitíligo, diabetes mellitus tipo 1, asma infantil resuelta o atopia.

   ii) Los sujetos con sospecha de trastornos tiroideos autoinmunes pueden inscribirse si actualmente son eutiroideos o con hipotiroidismo residual que solo requiere reemplazo hormonal.

   iii) Los sujetos con psoriasis que requieran terapia sistémica deben ser excluidos de la inscripción.

3. Se excluyen los pacientes con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) a menos que el grupo de células de diferenciación (CD) 4+ sea > 350 y no se detecte carga viral
4. Metástasis cerebrales sintomáticas, no tratadas o no controladas presentes

5. Enfermedad hepática crónica significativa conocida, como cirrosis o hepatitis B o C activa

   • La hepatitis B se puede definir como (todas las siguientes condiciones deben cumplirse):

     • Antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg) > 6 meses
     • Ácido desoxirribonucleico (ADN) sérico del virus de la hepatitis B (VHB) ≥2.000 UI/ml (104 copias/ml)
     • Elevación persistente o intermitente de los niveles de alanina aminotransferasa (ALT)/alanina aminotransferasa (AST)
     • Biopsia hepática que muestra hepatitis crónica con necroinflamación moderada o grave

   • La hepatitis C se puede definir como:

     • Anticuerpos contra la hepatitis C (Ab) positivos
     • Presencia del ácido ribonucleico (ARN) del virus de la hepatitis C (VHC)

6. Enfermedad pulmonar activa conocida con hipoxia definida como:

   • Saturación de oxígeno < 85% en aire ambiente o
   • Saturación de oxígeno < 88% a pesar de oxígeno suplementario
7. Tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg diarios de equivalentes de prednisona) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores al registro
8. Infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción, insuficiencia cardíaca clase II o superior de la New York Heart Association, angina no controlada, arritmias ventriculares graves no controladas, enfermedad pericárdica clínicamente significativa o evidencia electrocardiográfica de isquemia aguda o anomalías activas del sistema de conducción
9. Enfermedades intercurrentes no controladas que incluyen, entre otras, hipertensión o diabetes mal controladas, infección activa en curso o enfermedad psiquiátrica/situación social que podría afectar el cumplimiento de los procedimientos del estudio por parte del participante.
10. No querer o no poder tener un catéter venoso central
11. Alergias conocidas, hipersensibilidad o intolerancia a la trabectedina, la dexametasona o sus excipientes, o la terapia con anticuerpos monoclonales (biológicos)
12. embarazada o amamantando
13. Cualquier condición que, en opinión del investigador, comprometería el bienestar del participante o del estudio o impediría que el participante cumpliera o realizara los requisitos del estudio.
14. Participación durante el tratamiento en otro estudio clínico en el período de 30 días antes del inicio del tratamiento del estudio y durante el estudio.
15. Antecedentes de trasplante alogénico de órganos o tejidos sólidos, incluido el trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas.